家蝇钠离子通道的同源模建及分子对接和构效关系

利用大鼠脑电压门控钾离子通道DII区的S4-S5片段的结构和古细菌Aeropyrum pernix的钾离子电压门控通道S6区的结构为模板,通过同源模建的方法构建家蝇的钠离子通道受体开启状态的模型,并利用拉氏图和分子动力学分析验证其模型的合理性.将31个拟除虫菊酯类化合物与模建的家蝇钠离子通道受体进行对接研究,并研究其作用机理.结果表明,对接打分与实测活性值相一致,说明了该模型的合理性.通过对接分析和三维定量构效关系实验可以看出,家蝇电压门控钠离子通道上929位苏氨酸与拟除虫菊酯类化合物的羧基形成氢键,且化合物上的氯原子与918位甲硫氨酸具有范德华作用力,同时苯环上增加取代会增加位阻降低化合物活性,邻位和间位取代对化合物活性相对影响较小,而苯环对位取代对活性影响最大,且对位取代基的吸电子能力越强,化合物活性越低.另外,结构与活性关系研究的Co MFA模型与上述对接结果一致.     

斑马鱼A型γ-氨基丁酸受体同源模建及分子对接

为了研究杀虫剂氟虫腈对斑马鱼的毒性机理,以秀丽隐杆线虫谷氨酸受体[在蛋白质数据库（ProteinDataBank,PDB）登记号为3RHW]作为模板,通过蛋白质同源模建的方法构建了斑马鱼A型γ-氨基丁酸受体跨膜段,利用分子动力学和拉氏图验证了模型的合理性．将构建的模型与氟虫腈及其衍生物进行分子对接．氟虫腈及其衍生物与跨膜蛋白对接结果在分子水平上解释了氟虫腈对斑马鱼的毒性机理：10个不同构象的氟虫睛与跨膜蛋白对接各个打分和结合自由能都比较稳定,氟虫腈垂直地定位于跨膜段的胞质端,跨膜蛋白上28位天冬酰胺和38位精氨酸与氟虫腈分子产生氢键;苯环上的取代基CF3,CI,CI和吡唑环上取代基SOCF2或SO2CF3是产生毒性作用的重要基团;基于氟虫腈结构虚拟筛选的化合物与跨膜蛋白的对接结果也进一步验证了,上述结论．     

亚氨基哒嗪类衍生物对人与昆虫GABA受体的选择性研究

通过同源模建的方法构建了三种昆虫(家蝇、褐飞虱和斜纹夜蛾)的离子型GABA受体模型和人的α1β2γ2 GABA受体模型,并经能量优化、动力学模拟和拉氏图分析验证了所建模型的稳定性与合理性。将GABA受体竞争性拮抗剂亚氨基哒嗪类衍生物分别与所构建模型进行分子对接研究其作用机理,结果表明,亚氨基哒嗪类衍生物在昆虫模型中的对接打分与生物活性测试结果基本吻合,其与三种昆虫GABA受体的结合模式较人的GABA受体具有差异性和选择性。从分子层面预测和解释了昆虫GABA受体竞争性拮抗剂的选择性作用机理,为研发高效、安全的新靶点杀虫剂提供了理论依据和新思路。     

蜜蜂与桃蚜烟碱乙酰胆碱受体同源模建与对接

为了探究使用吡虫啉对蜜蜂造成伤害的成因,以＂静水椎实螺＂的烟碱乙酰结合蛋白与吡虫啉的共晶化合物作为模板,使用分子模拟技术得到蜜蜂和桃蚜烟碱乙酰胆碱受体.通过拉氏图和分子动力学模拟等实验方法验证了受体的可靠性和合理性.将新烟碱类化合物吡虫啉分别与模建受体对接,所得到的结合自由能和对接位点与生物学实验数据和位点突变结果相吻合.吡虫啉分别与蜜蜂、桃蚜烟碱乙酰胆碱受体分子对接结果显示,吡虫啉与蜜蜂、桃蚜烟碱乙酰胆碱受体对接的结合自由能最高值分别为-9.592 4千卡/摩尔和-7.124 1千卡/摩尔,说明该药物对蜜蜂、桃蚜具有同等效力的毒性.吡虫啉的硝基部分在对接中起到了关键作用,在蜜蜂受体中其与阿尔法亚基发生相互作用,而在桃蚜受体中主要与贝塔亚基结合.证明了吡虫啉的使用确实危害到了蜜蜂群体的生存.     

小菜蛾GluClR同源模建及与阿维菌素类化合物的对接

阿维菌素类生物杀虫剂作用于谷氨酸门控氯离子通道受体（GluClR）,该受体是杀虫剂的重要作用标靶之一,对其深入研究,可以开发新型杀虫剂。为研究阿维菌素类杀虫剂的作用机理,开发更高效、安全的阿维菌素衍生物。本研究以实验解析得到的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）GluCl三维结构为模板（PDB:3RHW）,同源模建了小菜蛾（Plutella xylostella）GluCl受体三维结构, 将模建的小菜蛾GluCl受体分别与阿维菌素（AVM）、伊维菌素（IVM） 及埃玛菌素（EMA）进行分子对接。结果表明,这三个化合物对接模式相近,主要是糖环部分嵌入受体M1与M2亚基之间,埃玛菌素与小菜蛾GluCl受体对接打分明显优于伊维菌素和阿维菌素。本研究结果对阿维菌素的进一步衍生化具有理论指导意义。     

3-烃基-4-苯基双环硫（氧）化磷酸酯的合成研究

研究双环硫化磷酸酯类化合物在大鼠及家蝇神经节结合部位有抗GABA（γ-氨基丁酸）作用,并对其进行了放射性配体与大鼠及家蝇GABA受体的结合活性测定,研究其抑制活性和生物选择性. 以2-苯基丙二酸二乙酯为原料,经酰化、还原及环合3步反应得到10个3-烃基-4-苯基双环笼状磷酸酯类化合物,所有化合物均通过1H NMR和MS进行了结构确认,采用放射性配体—受体结合试验,测定了10个化合物抑制［3H］EBOB（4’-乙炔基-4-正丙基原苯甲酸酯）与家蝇及大鼠GABA受体的结合活性,结果表明部分化合物在10-5 mol/L具有较好的抑制活性,且在大鼠与家蝇GABA受体之间有一定的选择性.     

三噁二环辛烷类及相关化合物的CoMFA研究

为了更好地了解昆虫与哺乳动物GABA受体非竞争性拮抗剂印防己苦毒素位点的结构信息,采用比较分子场分析方法(CoMFA)研究了GABA受体非竞争性拮抗剂三噁二环辛烷类及相关化合物的三维定量构效关系,针对家蝇和大鼠GABA受体,分别得到CoMFA模型的交叉验证相关系q2为0.540和0 738,非交叉验证相关系数r2为0.999和0.924. CoMFA结果表明,家蝇与大鼠GABA受体存在一定的异同点,三噁二环辛烷1位取代基的体积和负电性增加不利于化合物对家蝇GABA受体活性的提高,而三噁二环辛烷4位取代基体积和正电性的增加有利于化合物对大鼠GABA受体活性的提高.     

多巴胺D3R蛋白同源模建及其应用

以分辨率为2．2A的牛视紫红质蛋白的晶体结构为模板,采用同源模建方法,建立D3R模蛋白。对接D3R模蛋白与刺桐属配体分子,在对接的D3R蛋白的结合腔中选定一个以药物分子为质心,以半径为6A的空间范围,计算此空间范围内的所有氨基酸残基与配体分子的作用能量,即残基／配体的结合能或排斥能,据此得到配体分子与受体蛋白的活性结合位点。     

基于网络药理学研究黄酮类化合物治疗胃癌的作用机制

通过网络药理学方法分析从实验室提取的6个黄酮类化合物治疗胃癌的作用机制,通过SwissADME数据库分析6个黄酮类化合物的药代动力学参数并利用Swiss Target Prediction数据库预测其有效靶点,利用GeneCards数据库获得胃癌靶点,用Venn软件获取交集。通过String数据库获取蛋白互作网络信息,利用Cytoscape3.8.0软件进行PPI和化合物-疾病-靶点网络的可视化及分析,筛选黄酮类化合物治疗胃癌的关键靶点,用R语言进行GO功能、KEGG通路富集分析,最后利用AutoDock软件进行分子对接验证黄酮类化合物与PI3K-Akt通路相关蛋白的结合能力。从黄酮化合物中筛选出228个活性靶点,胃癌相关靶点12 309个,交集靶点为203个。通过网络筛选了SRC、PIK3R1等10个核心靶点,通过富集分析共筛选出163个GO功能条目与156条KEGG信号通路,通过分子对接验证结合能力较好。黄酮类化合物具有多组分、多靶点、多途径、多通路治疗胃癌的特点,预测了黄酮类化合物抗胃癌的作用机制,为新药的研究开发提供思路与理论依据。     

作用于配体门控氯离子通道3-羟基异噁（噻）唑衍生物的研究进展

3-羟基异噁（噻）唑衍生物是一类重要的五元杂环化合物,具有丰富的药理和生理活性,在医药、农药、化工等领域有广泛的应用。部分3-羟基异噁（噻）唑化合物对γ-氨基丁酸和谷氨酸门控氯离子通道受体有显著的激动或拮抗作用。综述了三类典型的3-羟基异噁（噻）唑衍生物:蝇蕈醇类,5-（4-哌啶基）-3-羟基异噁唑类和鹅膏氨酸类,介绍了这三类化合物作为γ-氨基丁酸和谷氨酸受体激动剂或拮抗剂的应用,并对这些化合物的进一步分子设计进行了展望。对异噁（噻）唑环进行结构修饰是设计配体门控氯离子通道激动剂或拮抗剂的关键,在环上引入不同取代基或构造双环可能导致3-羟基异噁（噻）唑衍生物的药理活性发生显著变化,有助于发现药物或农药的苗头化合物。     

GABAAR研究进展

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)中重要的抑制性递质,其抑制作用主要通过A型GABA受体(GABAAR)介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用.本文对GABA受体的类型进行了总结,并对其中最重要的GABAA受体的结构、配体、亚基及其药理学特性进行了综述.     

GABAAR研究进展

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)中重要的抑制性递质,其抑制作用主要通过A型GABA受体(GABAAR)介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用.本文对GABA受体的类型进行了总结,并对其中最重要的GABAA受体的结构、配体、亚基及其药理学特性进行了综述.     

黄酮类化合物抗氧化性与其结构关系的研究

根据测得的黄酮类化合物对油脂的过氧化值 ,研究了黄酮类化合物抗氧化性与其结构的关系 .结论是B - 4′-OH为强活性基 ,B - 2′、3′、5′、6′-OH和A - 7-OH为增效基 ,用共振理论与诱导效应讨论了黄酮类化合物有无C - 2 ,3双键 ,其抗氧化性几乎不变的原因     

三噁二环辛烷类及相关化合物的CoMFA研究

为了更好地了解昆虫与哺乳动物GABA受体非竞争性拮抗剂印防已苦毒素位点的结构信息,采用比较分子场分析方法（CoMFA）研究了GABA受体非竞争性拮抗剂三嗯二环辛烷类及相关化合物的三维定量构效关系,针对家蝇和大鼠GABA受体,分别得到CoMFA模型的交叉验证相关系q^2为0．540和0．738,非交叉验证相关系数r^2为0．999和0．924．CoMFA结果表明,家蝇与大鼠GABA受体存在一定的异同点,三嗯二环辛烷1位取代基的体积和负电性增加不利于化合物对家蝇GABA受体活性的提高,而三嗯二环辛烷4位取代基体积和正电性的增加有利于化合物对大鼠GABA受体活性的提高．     

齐墩果酸类似物合成及其体外抗肿瘤活性研究

采用计算机辅助设计,将尿激酶型纤溶酶原激活物受体与已知活性的化合物进行模拟分子对接,并采用对靶蛋白上具有活性作用的重要氨基酸残基进行解析的方法,确定能与活性位点结合的基团.以天然产物齐墩果酸为母体,在其2位上引入活性基团,同时对其C-28位羧基进行胍基化结构修饰,设计并合成一系列具有一定抗肿瘤活性的齐墩果酸类似物.采用MTT法进行初步的体外抗肿瘤活性筛选.采用FPIA法,对Ⅰ₁和Ⅰ₃进行尿激酶受体抑制试验.合成了5个新的齐墩果酸类似物,其结构经过NMR确证;活性测试表明化合物Ⅰ₁、Ⅰ₃与阳性对照药物相比表现更强的抑制作用.FPIA测试表明,化合物Ⅰ₃与尿激酶受体蛋白具有较好的结合能力.     

基于分子对接方法设计新的喹啉类表皮生长因子受体抑制剂

以表皮生长因子受体(EGFR)晶体结构为基础,以来那替尼为阳性对照,选择8个7-甲基-4-苯氨基喹啉化合物(X1～X8),用Molegro Virtual Docker软件计算出该类化合物与EGFR的结合能,以Discovery Studio 2016 Client软件分析化合物与EGFR的作用模式.根据对接结果,设计新的喹啉化合物X9,X9与EGFR具有更强的亲和力.该研究为后续合成喹啉类酪氨酸激酶抑制剂提供参考.     

基于神经网络与遗传算法优化γ-氨基丁酸的发酵条件

本文运用BP（back-propagatfon）神经网络优化红曲霉ZL307产γ-氨基丁酸的固态发酵工艺条件,建立了发酵条件与γ-氨基丁酸产量的关系模型,采用遗传算法对此模型进行全局寻优.神经网络结构为4-11-1的模型能较为精确地拟合输入的样本数据,测试样本的输出值与试验结果的相关系数为0.989.遗传算法优化出的最佳工艺参数为温度31.7℃、初始pH 4.6、初始含水量69.8%,接种量13.2%.在优化条件下,γ-氨基丁酸产量为0.518mg/g,含量比优化前提高了19.6%.     

黄酮类化合物抗氧化活性的结构因素

用结构化学和量子化学半经验计算方法研究几种典型黄酮类化合物,探讨影响黄酮类化合物抗氧化活性的结构因素。研究结果表明：（1）在分子内形成半醌式自由基时所需能量ΔHOF较低,其形成的自由基较稳定,从而具有较高的抗氧化活性。（2）电子自旋密度分布的均匀性,是黄酮类抗氧化性较强的重要原因。含邻二酚羟基的黄酮形成的半醌式自由基,电子自旋密度分布比较均匀,而且分子中半醌式基团与邻位酚羟基形成分子内氢键使体系能位降低,因而黄酮类化合物中具有邻二羟基酚的品种比含间二羟基酚的抗氧化活性强。（3）分子中的酚羟基的数目和可以形成氢键的数目与分子的抗氧化活性正相关,是黄酮类化合物具有强抗氧化活性的重要因素。研究表明,通过改变黄酮的羟基取代,使黄酮半醌式自由基的电子自旋密度分布更加均匀,用化学修饰增加黄酮类化合物的酚羟基数量以及形成分子内氢键的数目是提高黄酮抗氧化活性的途径。     

GABAAR研究进展

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）中重要的抑制性递质，其抑制作用主要通过A型GABA受体（GABAAR）介导，在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用．本文对GABA受体的类型进行了总结，并对其中最重要的GABAn受体的结构、配体、亚基及其药理学特性进行了综述．     

积雪草酸A环衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

以积雪草酸为先导化合物,对其A环以及C-28位羧基进行结构改造,得到12个积雪草酸类衍生物.其结构经MS、~1H-NMR和元素分析确证.采用MTT法,选用人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞(SGC7901)对所得化合物进行初步的体外抗肿瘤活性测试.结果表明:目标化合物的抗肿瘤活性均优于母体积雪草酸,其中化合物Ⅱ_4、Ⅲ_4显示出较强的抗肿瘤活性,与阿霉素相当.通过分子对接模拟研究Ⅱ_4和Ⅲ_4与Survivin蛋白之间的相互作用.