LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮原料药中1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐

目的采用LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮中的基因毒性杂质1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐。方法采用ACQUITY UPLCBEH C18(2.1×100 mm,1.7μm)色谱柱,10 mmol·L-1醋酸铵水溶液(50%)和乙腈(50%)作为流动相,等度洗脱;Waters UPLC-Quattro Premier XE三重四级杆液质联用仪和Multiple Reaction Monitoring(MRM)模式二级质谱MS/MS(ESI源)检测1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐。结果线性回归方程为:Y=333.885X+18.42,r=0.9993(n=5);哌嗪盐酸盐在0.01 ng·mL-1至30.00 ng·mL-1范围内线性良好。测定精密度为3.2%;加样回收率为92%~97%;样品溶液在恒温进样盘(4℃)中6 h稳定。结论该方法灵敏度高、专属性强的特点,可用于盐酸曲唑酮中基因毒杂质1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐中间体的定量检测,并为质量控制提供参考。     

1-(5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲的合成

以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸与二氯亚砜为起始原料,经酰氯化反应、酰胺反应、霍夫曼重排以及水解反应生成中间体5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑,再经过与氯甲酸苯酯反应、胺酯交换反应得到标题化合物,其结构经1HNMR、MS谱确证,总收率26.9%。     

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成的改进方法

改进了1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。以2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈为原料,在臭氧和氢氧化钠的作用下合成产物,优化条件为:m(水)∶m[2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈]=12∶1,n(臭氧)∶n[2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈]=1.6∶1.0,反应温度50℃,臭氧通入和氢氧化钠滴加时间为2 h,优化条件下,收率达80%。     

1-甲基-3-苯基哌嗪的合成

研究了1 甲基 3 苯基哌嗪的合成工艺。以N 甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为起始原料,在80℃下反应4h,得到N (2 羟乙基) N 甲基 α 羟基 β 苯乙基胺,在0～10℃下将其滴加入氯化亚砜,并在45℃下反应2h,生成N (2 氯乙基) N 甲基 α 氯 β 苯乙基胺,通入过量HCl,得其盐酸盐,在40～45℃下再加入氨水反应3h,经减压蒸馏,重结晶得到目标化合物1 甲基 3 苯基哌嗪,总收率43 9%。目标化合物结构经核磁共振分析验证。     

1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的合成研究

目的：研究1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法：以二乙醇胺为起始原料，经SOCL2氯代合成β，β’一二氯代二乙基胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物．并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果：通过正交实验筛选得到1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件，其结构经^1HNMR及IR表征，产率为63．2％。结论：该目标化合物的合成路线简单易操作，且得到较高的产率适合工业生产。     

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成新方法

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是重要的医药中间体。以二乙醇胺为起始原料,经氯代反应制得β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐,然后在水溶液中不使用催化剂条件下与2,3-二氯苯胺经环合反应合成目标化合物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。产物结构经红外光谱、核磁共振氢谱分析验证与目标化合物的结构一致。该方法经济环保,简单易操作。     

吡唑醚菌酯中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成

以对氯苯肼盐酸盐为原料,甲醇钠作碱,与丙烯酰胺在甲苯中反应得到中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑酮,然后与双氧水反应得1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,总收率84%。该方法成本低、操作简便,适合工业化生产。     

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪的合成

以二乙醇胺为起始原料,经溴化环合"一锅法"合成1 (4 甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐,再经胺化、还原制得抗真菌药伊曲康唑的中间体1 (4 甲氧基苯基) 4 (4 氨基苯基)哌嗪,产品总收率35%。     

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成

[方法]1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇是一种重要农药中间体,以对氯苯肼为原料经环合、氧化,合成1-(4-氯苯基)1-3-毗唑醇.[结果]在优化的反应条件下,1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的反应总收率为72.5%(以对氯苯肼计),含量为99.2%,其结构经红外和氢谱核磁分析确证.[结论]该工艺具有反应条件温和、产品收率高等优点,适合工业化生产.     

1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成

1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是合成盐酸西替利嗪的重要中间体,其是以4-氯二苯甲酮为起始原料,通过锌粉还原,溴化,最后与无水哌嗪反应而制得,实验确定的最佳反应条件:还原剂锌粉与4-氯二苯甲酮的物质的量比为2.5,溴化反应温度为75~80℃,取代反应温度为80~85℃;产品合成总收率为71.2%,纯度为98.7%。该合成路线原料价廉易得,适合工业化生产。     

阿魏酰哌嗪盐酸盐的合成

目的：合成阿魏酰哌嗪盐酸盐。方法：以阿魏酸为起始原料,对羟基进行乙酰化保护,得到乙酰阿魏酸,经酰氯化后与哌嗪反应得到单取代哌嗪衍生物,除去乙酰基得到目标物。结果与结论：合成得到了阿魏酰哌嗪,目标化合物通过IR,1HNMR和MS等确证,产率为56．9％。     

(R)-(-)-α-对氯苯基异戊酸消旋利用的研究

(R)-(-)-a-对氯苯基异戊酸为光学活性菊酯类杀虫剂顺式氰戊菊酯生产中产生的无效旋光异构体。本文研究了它消旋利用的工艺,在NaOH作用下在DMSO溶剂中回流反应4～6h可消旋化得到(±)-对氯苯基异戊酸,其产品含量大于98%,比旋光度=0。该消旋产物经过拆分得到的(S)- 对氯苯基异戊酸完全适用于(S,S)- 氰戊菊酯的合成。     

不对称催化合成(R)-(+)-3′-氯-苯丙醇

[目的](R)-(+)-3′-氯-苯丙醇是一种手性农药中间体和应用于预防治疗葡萄孢菌所致的灰霉病的有效植物抗菌素,旨在研究一条产品光学纯度高的工艺路线。[方法]以间氯苯丙酮为原料、以铱催化剂和双胺膦手性配体对3′-氯-苯丙酮进行不对称催化加氢还原制备(R)-(+)-3′-氯-苯丙醇。[结果]通过正交试验优化,反应转化率95%以上,产品光学纯度93%e.e.值。[结论]该路线反应条件温和、转化率和光学纯度高,可用于工业生产。     

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯的合成

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯(2)是氟环唑的关键中间体。以1,2-二氯乙烷和水为溶剂,1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-1-丙烯(1)在氢溴酸/双氧水体系中发生α-溴代反应得到该化合物。通过使用氢溴酸/双氧水代替溴素或N-溴代丁二酰亚胺,提高了溴的利用率及产品的收率,避免了烯烃的加成,减少了副反应的发生,减少了三废。通过实验获得了反应的优惠条件:二氯乙烷和水为溶剂,回流反应,n(1)∶n(HBr)∶n(H2O2)=1∶1.1∶2.5,氢溴酸和双氧水的滴加时间为6 h,在上述反应条件下,反应收率为90.6%,选择性90.6%。     

4-(4-氯苯基)环己醇及4-(4-氯苯基)环己酮的合成研究

以氯苯、环己烯、乙酰氯为原料,通过Friedel-Crafts反应、Baeyer-Villiger反应、水解反应得到4-(4-氯苯基)环己醇。通过正交试验得到Friedel-Crafts反应和Baeyer-Villiger反应优化后的工艺条件。4-(4-氯苯基)环己醇总收率达12.9%,较文献收率提高了6%以上。所得醇经次氯酸钠氧化,得到4-(4-氯苯基)环己酮,氧化收率87%,产品的结构经1HNMR、GC-MS鉴定。     

1-（2，3-二氯苯基）哌嗪

以2,6-二氯硝基苯和无水哌嗪为原料,经过烃化、乙酰化、硝基还原、重氮化与取代及水解等反应合成了1-(2,3-二氯苯基)哌嗪,总收率48.2%。最终产物的结构通过IR、1HNMR得到了表征。     

N-(3-氯苯基)金刚烷甲酰胺的合成

以金刚烷和无水甲酸为原料,在浓硫酸催化下合成1-金刚烷甲酸,再经酰化反应生成目标产物,总收率约为85.3%。第2步最佳的工艺条件为:反应温度130℃,反应时间4 h,1-金刚烷甲酸、间氯苯胺和亚磷酸三苯酯的投料物质的量比为1∶1∶0.6,溶剂用量50 mL。所得化合物结构经1H NMR和IR进行表征。     

反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮的合成

报道了一种合成噻螨酮关键中间体——反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮的方法。以赤式-1-对氯苯基-2-氨基丙醇盐酸盐和二硫化碳为原料,在130℃下直接环合得到反式5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮,收率82%,色谱纯度99%;再经双氧水氧化得到噻螨酮关键中间体,收率84%,色谱纯度95%。该工艺流程经两步合成得到目标产物,简化了操作步骤,缩短了反应时间,避免了酸性废水的排放,符合绿色化工的要求。