~(18)F-NaF注射液的制备及新西兰兔骨折显像

由外伤或肿瘤骨转移造成的隐匿性骨折和愈合情况的准确诊断对制定合适的治疗方案具有非常重要的意义。为考查~(18)F-NaF PET显像用于骨折诊断的诊断效能,本研究制备了~(18)F-NaF注射液,并对其进行了质量控制和稳定性研究,然后建立新西兰兔骨折动物模型,模型建立约2周后进行了~(18)F-NaF PET显像和~(99)Tc~m-亚甲基二磷酸盐(~(99)Tc~m-MDP)SPECT显像的自身对照实验,并对显像效果进行了比较。结果表明:~(18)F-NaF的产量大于37 GBq,各项检验结果均符合质控要求,40℃下放置8 h和30℃下放置10 h所有检验结果均无明显变化;~(18)F-NaF PET和~(99)Tc~m-MDP SPECT两种显像方式均可见全身骨骼,骨折部位呈明显放射性浓聚,但~(18)F-NaF给药后30 min即可进行PET显像,骨折部位显示更为清晰,骨折部位与对侧正常骨骼的放射性摄取比(T/NT)明显高于~(99)Tc~m-MDP,而~(99)Tc~m-MDP需在给药后2 h才能进行SPECT显像。本研究表明~(18)F-NaF PET对骨折的显像性能优于~(99)Tc~m-MDP,可明显提高检查流通量和诊断效能。     

99Tcm-3PRGD2 SPECT显像用于胰腺癌荷瘤裸鼠动物实验及临床转化研究

本工作探讨了新型示踪剂⁹⁹Tc^m-HYNIC-3PEG₄-E［c(RGDfK)］₂（⁹⁹Tc^m-3PRGD₂）用于胰腺癌的诊断价值及临床转化可行性。用免疫组化实验测定PANC-1胰腺癌细胞以及肿瘤组织中的整合素α_vβ₃的表达。将PANC-1胰腺癌细胞种植于BALB/c裸鼠肩部，建立合格的动物模型。以联肼尼克酰胺(HYNIC)作为双功能连接剂，采用无亚锡一步法制备⁹⁹Tc^m-3PRGD₂。在0.5~6.0 h，每隔0.5 h行一次荷瘤鼠⁹⁹Tc^m-3PRGD₂全身平面显像，观察全身分布情况，于肿瘤及健侧勾画感兴趣区（ROI, region of interest），计算肿瘤与本底(T/NT)的比值。对6例胰腺肿瘤患者行99Tcm-3PRGD₂单光子发射的计算机断层显像（SPECT），评估对胰腺癌的检出率。结果表明：PANC-1胰腺癌细胞以及肿瘤组织中高表达整合素α_vβ₃。⁹⁹Tc^m-3PRGD2标记率大于99%。荷瘤鼠显像显示肿瘤对示踪剂摄取好，0.5 h时即可见肿瘤显影，1.5 h时T/NT达最大值，6.0 h时肿瘤仍可清晰显示。⁹⁹Tc^m-3PRGD₂ SPECT显像可检出6例患者的胰腺肿瘤原发灶和肝转移灶，检出率为100%。⁹⁹Tc^m-3PRGD₂是一种安全有效的示踪剂，特异性结合整合素α_vβ₃，⁹⁹Tc^m-3PRGD₂ SPECT对胰腺癌的临床诊断具有潜在的应用前景。     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-18F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-¹⁸F-氟-L-多巴（¹⁸F-FDOPA）前体制备及标记过程的复杂性，本研究设计合成了一种新型¹⁸F-标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-¹⁸F-氟乙基)-L-多巴（3-O-(2-¹⁸F-fluoroethyl-L-DOPA,¹⁸F-FEDOPA），并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴（L-DOPA）为原料经多步反应合成标记前体化合物-N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯，通过¹⁸F-亲核取代反应实现放射性标记，经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到¹⁸F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90 min，放化产率（33±6）%（n=10，衰减校正），放射性比活度为55 GBq/μmol，放化纯度>99％，4 h后测定放化纯度>95%，稳定性良好。小鼠体内生物分布表明，¹⁸F-FEDOPA主要经肾脏代谢，心脏和脑组织摄取值较低，骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示，¹⁸F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取；与¹⁸F-FDG相比，¹⁸F-FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心（或脑）的比值高。因此，¹⁸F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。     

中国医用99Mo及99Mo-99Tcm发生器的发展

⁹⁹Tc^m是核医学临床诊断应用最为广泛的放射性核素，其使用量占所有诊断用放射性核素的70%左右。⁹⁹Tc^m在临床上主要由其母体核素⁹⁹Mo衰变通过⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器获得。中国从20世纪60年代末开始医用⁹⁹Mo与⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器的研制工作，并取得了十分瞩目的成就。本文对我国医用⁹⁹Mo及⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器的发展进行了简要回顾，分析了我国在⁹⁹Mo及⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器生产方面存在的问题，并对其今后的发展提出了建议，以期促进国内放射性同位素技术进一步的发展。     

使用活性炭纤维从中性钼溶液中提取锝的方法研究

为了寻找适用于低比活度钼料液的高效钼锝分离材料,以提高锝［⁹⁹Tc^m］淋洗液的放射性浓度,获得满足临床用要求的医用锝［⁹⁹Tc^m］,本研究探索从中性钼溶液中分离锝的方法,简化锝［⁹⁹Tc^m］淋洗液的处理过程。采用活性炭纤维从1 mol/L的氯化钠中性低比活度钼［⁹⁹Mo］溶液（＜0.2 Ci/g Mo）中提取锝［⁹⁹Tc^m］,全过程使用中性淋洗液解吸锝［⁹⁹Tc^m］,实现钼和锝［⁹⁹Tc^m］的分离。结果表明,锝［⁹⁹Tc^m］回收率大于90%,所得高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠淋洗液不经pH调节,符合《中国药典》要求,对注射用亚锡甲氧异腈（MIBI）和注射用亚锡亚甲基二膦酸盐（MDP）进行标记后的标记物放化纯度符合《中国药典》要求。建立了具有自主知识产权、优势明显的从中性低比活度⁹⁹Mo（＜0.2 Ci/g Mo）中分离提取⁹⁹Tc^m的方法,可为中子俘获法制备⁹⁹Mo用于制备⁹⁹Tc^m和加速器法直接制备⁹⁹Tc^m提供技术储备。     

68Ga标记药物研究进展

正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography, PET)是核医学领域重要的诊断及显像工具，在基础医学诊断、新药研发和疗效评价等各方面发挥越来越重要作用。¹⁸F是PET显像最常用的核素，但¹⁸F需要加速器生产。⁶⁸Ga为PET显像核素，可以从长寿命的⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器装置获得，不必依赖加速器。随着配位化学的发展，各种双功能螯合剂用于⁶⁸Ga的标记，可将⁶⁸Ga与多种化学结构及生物分子连接并且可以药盒化⁶⁸Ga标记药物。本文主要介绍近期⁶⁸Ga标记放射性药物的研究进展。     

18F-FDG的稳定性及提高稳定性的方法

本工作研究了常规制备的大剂量、高浓度¹⁸F-FDG的稳定性,并在产品中添加稳定剂乙醇或对已部分分解的产品进行再纯化,以提高¹⁸F-FDG的放化纯度。结果显示,当¹⁸F-FDG产品浓度高于6 TBq/L时,放置4 h,其放化纯度＜95%;浓度大于7.4 TBq/L时,添加体积分数为0.1%的乙醇后,能明显降低¹⁸F-FDG的分解,6 h后放化纯度＞95%;已分解的¹⁸F-FDG经再纯化后,放化纯度＞99%。Micro PET/CT大鼠显像表明,采用已分解的¹⁸F-FDG对大鼠进行显像,其股骨有明显摄取;对其进行再纯化处理后对大鼠显像,大鼠股骨无放射性摄取。以上结果表明,高浓度的¹⁸F-FDG有效时间小于4 h;添加0.1%乙醇可明显减慢高浓度¹⁸F-FDG分解,而再纯化方法可以彻底除去分解的放射性杂质。为保证¹⁸F-FDG质量,将添加稳定剂和再纯化两种方法联合使用,保证产品放化纯度的同时还可提高¹⁸F-FDG的利用率。     

18F-标记的前列腺特异性膜抗原JK-PSMA-7的制备及初步PET/CT显像

为合成一种新型¹⁸F^-标记的前列腺特异性膜抗原¹⁸F-JK-PSMA-7,经亲核取代、酸水解、高效液相色谱分离、固相萃取等4步合成¹⁸F-JK-PSMA-7,并测定其质量和体外稳定性,计算其脂水分配系数,通过动物实验评价其生物安全性和生物分布特性,同时对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像。结果表明,¹⁸F-JK-PSMA-7的合成时间为45 min,合成产率为(31.0±2.5)%(未衰减校正,n=3),放化纯度>99%,体外稳定性良好,常温放置3个半衰期放化纯度仍>95%,脂水分配系数logP=-3.56±0.13,其他质控结果满足临床要求。生物分布实验显示其在体内稳定性较好,在所测时间点肌肉和骨骼几乎无摄取,药物在膀胱内的摄取较高,证明其经泌尿系统代谢。对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像发现：1例健康志愿者主要在唾液腺、泪腺、下颌下腺、肝脏、脾脏和肠道、膀胱等器官有生理性高放射性摄取,3例前列腺癌患者前列腺病灶和转移灶都有浓聚,...     

基于活性碳纤维的三柱反式选择型99Mo-99Tcm发生器

世界范围内医用⁹⁹Tc^m供应链仍很脆弱,开发基于非裂变产物⁹⁹Mo的⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m分离装置及工艺对于提高我国99Tcm供应能力十分重要。活性碳纤维（ACF）是性能优良的钼锝色层分离材料,可用于制备多柱选择性反向发生器（MSIG）结构的非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m色层发生器。基于ACF改性和评价工作,利用重新设计的全自动非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器装置,开发三柱⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m分离纯化工艺,并用该装置分离纯化获得的高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠注射液进行MDP、MIBI药盒的标记。结果表明,非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器三柱分离工艺对⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m模拟液中⁹⁹Tc^m收率可达78%,得到的高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠注射液放化纯度和MDP、MIBI药盒标记率均符合《中国药典》要求。基于活性碳纤维开发的三柱反式选择型⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器有望用于从非裂变⁹⁹Mo中提取⁹⁹Tc^m。     

放射性核素锝［99Tcm］标记方法在反义显像中的应用进展

反义显像是核医学显像领域里的重要组成部分。本文以放射性核素锝［⁹⁹Tc^m］标记寡核苷酸制备反义探针为切入点,对寡核苷酸的⁹⁹Tc^m标记方法做一综述。主要涉及寡核苷酸标记前的化学修饰、寡核苷酸标记方法的选择和优化、多种不同螯合剂的优势对比,以及一些反义显像的应用。以简单程序化的方式合成稳定而高效的基因反义探针,将给反义显像的发展注入新的动力,并为肿瘤的诊断与治疗带来福音。     

Synthesis of AMD3100 for Antagonist of CXCR4 and Labeled with99Tcm

Most of human tumors over-express CXCR4. AMD3100, a nonpeptide antagonist for CXCR4 receptor, can be used for therapy of those tumors. It was found that metal ion complex, such as Cu²⁺, with AMD3100 enhanced its binding affinity to the receptor 10-fold higher as compared to AMD3100 alone. AMD3100 was synthesis from 3-aminopropyl ethylene diamine.⁹⁹Tc^m-AMD3100 was labeled directly. Biodistribution studies were carried out in NH mice. SPECT imaging was performed in Hep-G2 tumor bearing mouse. The synthetic yield was 5.8% from 3-aminopropyl ethylene diamine to AMD3100. The labeling yield of⁹⁹Tc^m-AMD3100 was over 98%. Biodistribution studies showed high accumulation of radiotracer in liver which had high-expression of CXCR4. SPECT imaging results showed that uptake in Hep-G2 tumor was high. The results showed that ⁹⁹Tc^m-AMD3100 was an attractive candidate for further development of SPECT radiotracer potentially suitable for CXCR4.     

SPECT/MRI双模态显像剂SPION-DMSA-~(99)Tc~m的制备及其性质研究

为制备纳米材料SPION-DMSA及其标记物SPION-DMSA-99Tcm,探讨该标记物作为SPECT/MRI双模态显像剂的可能性,本工作先采用高温热解法合成了SPION,然后用DMSA包覆获得SPIONDMSA并进行各种表征。用99Tcm标记SPION-DMSA得到SPION-DMSA-99Tcm,并对该标记物进行荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠的生物分布和显像研究。实验结果表明,SPION-DMSA具有超顺磁性,99Tcm标记率大于98%。SPION-DMSA-99Tcm在血液中清除较快,在肝脏中的摄取较高。SPIONDMSA-99Tcm与DMSA-99Tcm(Ⅴ)在小鼠体内的生物分布差异较大。SPION-DMSA-99Tcm在肿瘤中并没有明显的摄取。SPION-DMSA和SPION-DMSA-99Tcm的MRI和SPECT显像结果表明,SPIONDMSA和SPION-DMSA-99Tcm的肿瘤被动靶向作用有限。因此,对于荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠,SPION-DMSA-99Tcm还不是一种理想的SPECT/MRI双模态显像剂。     

新型SPECT/MRI双模态显像剂SPION-DMSA-RGD-~(99)Tc~m的合成与生物评价

为制备纳米材料SPION-DMSA-RGD及其标记物SPION-DMSA-RGD-99 Tcm,探讨该标记物作为SPECT/MRI双模态显像剂的可能性,在水溶性纳米颗粒SPION-DMSA上连接c(RGDfC),得到了SPION-DMSA-RGD,并进行了结构表征。用99 Tcm对SPION-DMSA-RGD进行标记,并对该标记物进行了正常鼠和荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠的生物分布研究,及荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠的MRI和SPECT显像研究。研究结果表明,SPION-DMSA-RGD具有超顺磁性,99 Tcm标记率约为98%。正常鼠和荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠的生物分布结果表明,SPION-DMSA-RGD-99 Tcm在血液中清除较快,在肝脏中摄取较高,在肿瘤中有摄取。荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠的MRI和SPECT显像结果表明,SPION-DMSA-RGD和SPION-DMSA-RGD-99 Tcm的肿瘤主动靶向作用明显。以上结果提示,对于荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠,SPION-DMSA-RGD-99 Tc m是一种SPECT/MRI双模态显像剂。     

99Tcm-MAG3-RRL肿瘤靶向肽的标记和性质鉴定

将具有肿瘤靶向性的精氨酸-精氨酸-亮氨酸（RRL）多肽与双功能螯合剂MAG₃相连，摸索其螯合⁹⁹Tc^m的适宜标记条件并评价探针的体外稳定性。标记利用SnCl₂还原法进行⁹⁹Tc^m标记，对影响标记的主要变量因素分别进行探究以获得适宜标记条件，采用纸层析法测定标记率和放射化学纯度。实验所得MAG₃-RRL纯度为98.94%，适宜标记条件下，标记率为93.67%±1.10%，纯化后放射化学纯度为94.32%±0.19%（n=3）。⁹⁹Tc^m-MAG₃-RRL在生理盐水和50%牛血清白蛋白（BSA）中放置，6 h内放射化学纯度均大于90%（n=3），在半胱氨酸溶液中的最高置换率为0.57%±0.21%，生理盐水对照为0.41%±0.04%（n=3，P＞0.05）。⁹⁹Tc^m-MAG₃-RRL的脂水分配系数为lg P=-0.15±0.01（n=3）。结果表明：MAG3可成功连接RRL多肽，并能进一步提高标记率；探针制备方法简单快速，体外稳定性好，为进一步的生物学实验提供了良好的基础。     

医用裂变99Mo分离纯化工艺中131I-和131IO-3的去除

为评价已建立的裂变⁹⁹Mo分离纯化工艺，即AgNO₃沉淀法、α-安息香肟沉淀法、阴离子交换色层法与活性炭色层法联用工艺流程，对放射性碘的去除效果，本研究以¹³¹I为放射性示踪剂，研究两种不同放射性碘化学形态¹³¹I^-与¹³¹IO^-₃在⁹⁹Mo分离纯化工艺中的行为及其去除效果。结果表明，对于¹³¹I^-，AgNO₃沉淀能够去除模拟溶液中98.2%¹³¹I^-，α-安息香肟沉淀法分离⁹⁹Mo工艺能够去除97.9%¹³¹I^-，AG1-×8树脂上阴离子与I-发生交换可以除去Mo样品中99.9%的¹³¹I^-，活性炭色层法通过吸附作用除去75%的¹³¹I^-，最终¹³¹I^-的累积去污系数为1.90×10⁶，¹³¹I^-的去除率大于99.99%。对于¹³¹IO^-₃，加入AgNO₃对其去除没有影响，ɑ-安息香肟沉淀法能除去99%以上的¹³¹IO^-₃，AG1-×8树脂上阴离子与¹³¹IO^-₃发生交换可以除去Mo样品中99.9%的¹³¹IO^-₃，活性炭色层法能除去约70%¹³¹IO^-₃，最终¹³¹IO^-₃的累积去污系数为2.52×10⁵，¹³¹IO^-₃的去除率大于99.99%。已建立的裂变⁹⁹Mo分离纯化工艺流程对¹³¹I^-与¹³¹IO^-₃均具有出色的去除效果。     

Full Automated Synthesis of18F-FDOPA and Preliminary PET/CT Imaging

¹⁸F-fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (¹⁸F-FDOPA) as a dopamine neurotransmitter imaging agent has been widely used for diagnosis and therapy evaluation of Parkinson's disease, brain tumors and neuroendocrine diseases with positron emission tomography (PET) imaging in clinical setting and research. To meet the increasing clinical demand in oncology and neurology, a routine protocol for the automated synthesis of¹⁸F-FDOPA with a disposable cassette system on an imported multifunctional synthesizer was studied and discussed.¹⁸F-FDOPA was automatically synthesized via a multiple-step reaction, including fluorination, reduction, iodization alkylation and hydrolysis, following purification by using a semi-preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) system which was built in the multifunctional synthesizer. After HPLC purification, the purified¹⁸F-FDOPA solution was collected and passed through a sterilizing filter into a collection bottle. The final¹⁸F-FDOPA injection was obtained for quality control (QC) determination. The QC indexes of the final products were detected： the injection was colorless and transparent, pH value was at 4 to 5.5, radiochemical purity >98%, radionuclide purity >99%, specific activity >1.9 GBq/μmol, K_2.2.2 content <50 mg/L, methanol content <0.01%, alcohol content <0.01%, dichloromethane content <0.01 mg/L, dimethylformamide content <15 mg/L, bacterial endotoxin test <0.100 EU/mL, sterility test 0 cfu/mL,and abnormal toxicity test was negative. PET/CT imaging of rats was performed by intravenous injection of¹⁸F-FDOPA half an hour after the intraperitoneal injection of carbidopa, PET/CT scan was performed after 100 min post-injection. The imaging of¹⁸F-FDOPA showed symmetry high uptake in the bilateral striatum of normal rats. The decay-corrected radiochemical yield of¹⁸F-FDOPA from the¹⁸F-fluoride was (63.1±3.8)% (n=10) at the end of synthesis (EOS), the radiochemical purity was no less than 98%, and the total radiosynthesis time was within 80 min. The quality control results demonstrated that the quality indexes of the final injection solution met the relevant requirements of radiopharmaceutlcals, which were well-suited for clinical application. An efficient and high reproducible automatic method for the radiosynthesis of¹⁸F-FDOPA with high radiochemical yields and good radiochemical purity is obtained and performed via a multi-step reaction on the multifunctional synthesizer.¹⁸F-FDOPA can be used for animal and human PET imaging.