含Schiff碱结构的2-芳胺基嘧啶衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

以邻甲基苯胺、3-乙酰基吡啶、N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原料,经硝化、加成、环合、还原、缩合等6步反应合成目标化合物。以伊马替尼为阳性对照药,采用台盼蓝排染法,以慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株,对目标化合物进行体外抗白血病活性评价。所合成的18个化合物结构经1HNMR和MS确证。初步药理实验结果表明,目标化合物对K562细胞有一定的抗肿瘤活性,但低于阳性对照药伊马替尼和先导化合物。酰胺键结构对保持活性有重要的影响,是药物与受体的重要结合位点。     

N-(4-(N-取代氨磺酰基)苯基)-α-龙脑烯酸酰胺化合物

为了寻找天然产物基抑菌剂,以α-蒎烯(I)为原料,经环氧化和催化异构得到α-龙脑烯醛(III),进一步转化为α-龙脑烯酸(IV)和α-龙脑烯酸酰氯(V),然后与4-(N-取代氨磺酰基)苯胺类化合物发生N-酰化反应,以32.8~78.1%的收率合成得到8个N-(4-(N-取代氨磺酰基)苯基)-α-龙脑烯酸酰胺化合物VIa～VIh。采用FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对目标产物进行结构表征。抑菌活性测试表明,在50 µg/mL质量浓度下,目标化合物显示一定的抑菌活性,其中化合物N-[4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基]-α-龙脑烯酸酰胺(Ⅵe)对小麦赤霉病菌和黄瓜枯萎病菌的抑制率分别为71.3%（活性级别为B级）和68.0%（活性级别为C级）。     

N-(2-氯吡啶-3-基)羰基-2′-取代芳基磺酰胺的合成及除草活性

通过2-氯吡啶-3-甲酸与2-取代芳基磺酰胺的缩合反应合成了6个N-(2-氯吡啶-3-基)羰基-2′-取代芳基磺酰胺化合物,其结构经元素分析1、HNMRI、R确证。初步室内除草活性试验表明,化合物对根、茎的生长均有一定的抑制作用。     

N-(2-氯吡啶-3-基)羰基-2''''-取代芳基磺酰胺的合成及除草活性

通过2-氯吡啶-3-甲酸与2-取代芳基磺酰胺的缩合反应合成了6个N-(2-氯吡啶-3-基)羰基-2'-取代芳基磺酰胺化合物,其结构经元素分析、1HNMR、IR确证.初步室内除草活性试验表明,化合物对根、茎的生长均有一定的抑制作用.     

伊马替尼的作用机制及临床应用

伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病(CML)的一线用药,但近年来发现伊马替尼治疗胃肠道间质瘤(GIST)有明确效果,2002年伊马替尼被美国食品药品管理局(FDA)批准为GIST治疗药物。     

2-溴-4’-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于药效团拼合原理设计并合成23个未见文献报道的 (E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]苯基-取代苯磺酸酯衍生物（产率：60.9-80.3%）,通过1HNMR、MS、13CNMR确证了产物结构,采用MTT法以5-氟尿嘧啶和伊马替尼为阳性对照药,以人宫颈癌Hela细胞、人肺癌A549细胞和人慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株评价了目标化合物的体外抗肿瘤活性。目标化合物Ⅴp表现出最强的A549细胞增殖抑制活性(半抑制浓度IC50 = 7.53 μmol/L),优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50 = 8.1 μmol/L),目标化合物Ⅴt表现出最强的K562细胞增殖抑制活性(IC50 = 4.47 μmol/L),目标化合物Ⅴd表现出最强的Hela细胞增殖抑制活性（IC50 = 4.53 μmol/L）,比阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50 = 13.5 μmol/L)强约3倍。目标化合物Ⅴd对A549细胞（IC50 = 8.0 μmol/L）和K562细胞（IC50 = 7.81 μmol/L）也表现出强的增殖抑制活性,值得进一步深入研究。     

N-（2-氯吡啶-3-基）羰基-2＇-取代芳基磺酰胺的合成及除草活性

通过2-氯吡啶-3-甲酸与2-取代芳基磺酰胺的缩合反应合成了6个N-（2-氯吡啶-3-基）羰基-2＇-取代芳基磺酰胺化合物，其结构经元素分析、^1HNMR、IR确证。初步室内除草活性试验表明，化合物对根、茎的生长均有一定的抑制作用。     

制备吡啶衍生物的方法

本发明涉及到制备分子式(IX)的吡啶衍生物：式中，N=0，R^1是氢原子，R^2是氢原子，R3^是甲硅烷基保护基团，x是氢原子，甲磺酰基羟基，苯磺酰基羟基，对甲苯磺酰基羟基，间硝基磺酰基羟基或对硝基磺酰基羟基。化合物用作β肾上素兴奋刑的受体。     

国外新农药化合物(除草剂)专利题录

01　 6 (芳基羰基 ) 4 肟醚 二氢苯并硫代吡喃除草剂及中间体制备·ＵＳ 0 60 0 84 0 20 2　 2 (杂环 )芳氧基 6 芳基吡啶和 2 芳基 4 (杂环 )芳氧基嘧啶化合物·ＵＳ 0 60 0 81 610 3　取代 1 氨基 3 苯基尿嘧啶衍生物制备及除草用途·ＵＳ0 60 0 81 600 4　Ｎ ( [1 ,2 ,4 ]三唑并口恶嗪基 )苯磺酰胺吡啶磺酰胺化合物作为除草剂的用途·ＵＳ 0 60 0 51 0 80 5　 1 (取代苯基 ) 2 ,3 二取代丙烷 1 ,3 二酮作为苯并异口恶唑除草剂中间体·ＵＳ 0 59986530 6　吡唑化合物及作为除草剂的用途·ＵＳ 0 59983 3 40 7　嘧啶二酮衍生…     

2，4，6-三氯-3-甲基苯胺和2，6-二氯-3-甲基苯胺的合成

芳胺类化合物的二氯代物是重要的合成农药的中间体,如2,6-二氯间甲基苯胺可用于除草剂磺草唑胺（metosulam）的合成,但芳胺类化合物2、4、6位氢都有较强的反应活性,所以需要2、6位氢被取代,4位氢不被取代,这就要求对4位氢进行占位。磺酸基和磺酰胺基是常用的芳环占位基团,以3-甲基苯胺的氯化为例,讨论磺酸基和磺酰胺基占位对芳胺2、6位选择性的影响。以3-甲基苯胺为原料,经烘培磺化、氯化、脱磺酸基来制备2,6-二氯间甲基苯胺。     

一种微波法合成2-卤代-3-取代烃基磺酰基吡啶及其中间体的方法

本发明公开了一种微波法合成2-卤代-3-取代烃基磺酰基吡啶及其中间体的方法,反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和取代基氰乙基砜,在微波辐射下反应,跟踪反应至取代氨基丙烯醛或取代基氰乙基砜完全反应,制得中间体;然后向反应液中加入卤化氢继续反应,跟踪检测至反应完全;反应液中加入碱液调节p H值至7-8,静置分层得到水层和有机层,水层用有机溶剂萃取,然后合并有机层,再经过精制,制得2-卤代-3-取代烃基磺酰基吡啶。本发明所述的2-卤代-3-取代烃基磺酰基吡啶的合成方法具有绿色环保、反应时间且操作简单、产品收率高和产物具有较好的杀菌活性的优点。     

含磺酰胺结构4-苯胺喹唑啉衍生物的合成与抗肿瘤活性评价

为获得抗肿瘤活性化合物以邻氨基苯甲腈和4-胺基苯磺酰胺为原料,通过2步反应合成了7个含磺酰胺结构的4-苯胺喹唑啉衍生物■,其结构经¹H NMR、1H NMR、⁽¹³⁾C NMR和ESI-MS表征确证。利用MTT法考察了化合物■对Hep G2、A549、Hela、MCF-7细胞的抑制活性。结果表明,化合物■对四种细胞都具有抑制作用,以化合物■的作用最突出,对Hep G2、A549、MCF-7细胞的抑制强度分别是吉非替尼的5.4、1.5、3.0倍。     

环氧嘧磺隆的合成

以2-氯磺酰基苯甲酰氯、3-羟基氧杂环丁烷和氨为原料制得2-磺酰氨基苯甲酸-3-氧杂环丁酯(3);选择三乙胺为缚酸剂,氯甲酸苯酯氨化得到N-(4,6-二甲基嘧啶基-2-基)氨基甲酸苯酯(6).化合物(3)与(6)缩合反应,制备环氧嘧磺隆.反应总收率41%,含量(HPLC)97.4%.     

叔丁醇钾促进的对甲苯磺酰基氮杂环丙烷与取代炔丙醇反应研究

以叔丁醇钾作为促进剂,采用正丁基、氢基、芳基取代的炔丙醇(2),与(S)-型或消旋对甲苯磺酰基氮杂环丙烷(1)分别发生开环、开环/异构化、开环/异构化/关环,从而得到不同的产物(2-炔-1-基氧代-2-基-4-甲基苯磺酰胺衍生物3、丙-1,2-二烯氧-2-基-4-甲基苯磺酰胺衍生物4或4-对甲苯磺酰基-1,4-噁嗪衍生物5)。采用强吸电子和强供电子芳基炔丙醇进行对比试验,发现强吸电子芳基相比强供电子芳基更易发生开环/异构化/关环反应,生成1,4-噁嗪。     

含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物的合成及抗肿瘤活性

通过2-氨基-3-氰基噻吩与三氟乙酸、三氯氧磷反应"一锅法"制得2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶,收率为60%,再与2-氨基-5-(取代苄硫基)-1,3,4-噻二唑发生芳香族亲核取代反应合成10个含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物,收率为64%~75%。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱与元素分析表征,并采用MTT法对其进行初步的体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物Ⅳc和Ⅳf对Hep G2和BGC-823细胞的抑制活性高于对照样吉非替尼。     

N-[p-(取代氨基磺酰基)苯基]-α-龙脑烯酸酰胺化合物的合成及其抑菌活性

以α-蒎烯为原料,经环氧化和催化异构得到α-龙脑烯醛,再经氧化反应得到α-龙脑烯酸,进一步反应制得α-龙脑烯酸酰氯,然后与磺胺类化合物发生N-酰化反应,以32.8%~78.1%的收率合成了8个N-[4-(N-取代氨磺酰基)苯基]-α-龙脑烯酸酰胺化合物Ⅵ(a~h)。采用FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对目标产物进行了结构表征。抑菌活性测试结果表明:在质量浓度50μg/m L下,目标化合物均显示了一定的抑菌活性,其中,化合物N-[p-(噻唑-2-基)氨基磺酰基苯基]-α-龙脑烯酸酰胺(Ⅵe)对小麦赤霉病菌和黄瓜枯萎病菌的抑制率分别为71.3%和68.0%。     

噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性

以2-丁酮、丙二腈和单质硫为原料，通过改良的Gewald反应合成2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩，再与三氯氧磷和三氟乙酸反应“一锅法”合成关键中间体5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶，最后与取代苄胺发生取代反应制得16种噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物IIIa～IIIp。通过1HNMR、13CNMR、IR、MS和元素分析对目标化合物进行了表征，并经X射线单晶衍射测定了化合物IIIa的晶体结构。体外抗肿瘤活性结果表明，目标化合物IIIa、IIIc和IIIf表现出良好的抗肿瘤活性，苯环上被供电子基取代时目标化合物IIIk～IIIp的抗肿瘤活性均较差，苯环间位被吸电子基取代时活性较好（如IIIc、IIIf和IIIi），尤其是间位被氟原子取代时活性明显提高。化合物IIIa对MCF-7和HepG2细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为2.01、2.44 μmol/L，IIIc对MCF-7和HepG2细胞的IC50分别为1.44、1.47 μmol/L，二者的活性均远优于对照组吉非替尼（Gefitinib）。     

香豆素类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

以不同取代基的哌嗪为起始原料,经过酯化、取代、还原、酰化反应,合成了9种未见报道的香豆素类衍生物,其结构经~1 HNMR、~(13) CNMR表征。以MCF-7、HeLa、MDA123、A549四种癌细胞为测试细胞株,通过MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性,用流式细胞仪检测细胞凋亡率。结果表明,大部分目标化合物表现出了良好的抗肿瘤活性;与阳性对照吉非替尼相比,化合物Ⅳe表现出了较好的抗肿瘤活性,对MCF-7的IC_(50)为10.08μmol·L~(-1),诱导MCF-7细胞凋亡。     

磺酰磺隆的合成

[目的]寻找具有工业化前景的除草剂磺酰磺隆的合成工艺。[方法]以2-氯咪唑[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺为起始原料,先与乙硫醇钠反应合成2-乙硫基咪唑[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺,再与双氧水反应合成2-乙磺酰基咪唑[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺,最后与N-(4,6-二甲氧基嘧啶基-2-基)氨基甲酸苯酯反应合成磺酰磺隆。[结果]通过实验,确定了最佳路线,3步反应总收率68.1%,含量98.2%(HPLC)。[结论]该合成工艺具有步骤少、收率高、安全可靠的特点,可为工业化生产提供参考。     

6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮的合成

以6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮和5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶为起始原料,经硼酸酯化和Suzuki偶联反应合成了6-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮,收率为67.0%,产物的结构经IR、~1H NMR、~(13)C NMR和MS得到确证。