鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的合成工艺研究

以猪去氧胆酸为原料,合成了鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸。为优化中间体与目标产物的合成工艺,探索了反应条件及重结晶条件等。鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的总产率分别达到26％、19％,HPLC检测其纯度相应为97．5％、96．2％。通过熔点、MS和1HNMR测定确证了各关键中间体及目标产物结构。改进后的工艺原料易得、总产率较高、后处理操作简便,具有较高的应用价值。     

猪磺去氧胆酸的合成

猪去氧胆酸(HDCA)与氯甲酸乙酯在三乙胺存在下反应生成羧酸-碳酸乙酯混合酐,而后将其与牛磺酸钠进行氨解反应,合成猪磺去氧胆酸(THDCA)。考察了合成工艺对THDCA收率及纯度的影响。结果表明,形成混酐时,二氧六环用量为11.3 mL/g HDCA,滴加氯甲酸乙酯后先在10℃反应30 min,再在15℃下反应20 min;用1.5 mol/L的NaOH水溶液溶解牛磺酸后再进行氨解;粗产品用丙酮重结晶。依以上条件,可得到收率约49%,质量分数约97%的THDCA。     

猪去氧胆酸与鹅去氧胆酸的提取纯化工艺

从提取胆红素后的猪胆粉中同时提取猪去氧胆酸与鹅去氧胆酸。将猪胆粉皂化制得混合猪胆汁酸粗品,在浓盐酸催化下形成甲酯,猪去氧胆酸甲酯与甲苯形成的复合物不溶于甲苯而结晶析出,蒸干回收溶剂;用柱层析法,以乙酸乙酯一石油醚为洗脱剂分离鹅去氧胆酸甲酯;最后经碱水解得到纯猪去氧胆酸与鹅去氧胆酸,纯度经HPLC测定均大于98％。该提取工艺能同时提取出猪胆粉中的猪去氧胆酸与鹅去氧胆酸,步骤少、操作简单、原料利用充分。适合于工业化生产。     

甘氨熊去氧胆酸的合成

以熊去氧胆酸为原料,先与氯甲酸乙酯形成混酐,再与甘氨酸乙酯反应合成甘氨熊去氧胆酸乙酯,最后水解得到甘氨熊去氧胆酸,产物结构经过IR、1HNMR确证。使用了廉价试剂,优化了合成方法,收率达到90.2%。     

奥贝胆酸的合成

以鹅去氧胆酸为起始原料,经选择性氧化,酯化,三甲基氯硅烷形成烯醇硅醚,与乙醛经向山羟醛缩合,再经氢化还原,水解,选择性还原反应制得奥贝胆酸,总收率为25.9%,结构用1H-NMR确认。该法操作简便,试剂廉价易得,适合工业化生产。     

猪去氧胆酸的纯化和杂质的结构鉴定

将猪去氧胆酸粗品形成甲酯,然后用苯结晶,分离出猪去氧胆酸甲酯,再利用NaOH的乙醇-水溶液进行水解,得到纯猪去氧胆酸;对猪去氧胆酸粗品中含有的主要杂质进行了结晶分离,通过IR,1H NMR,13C NMR,DEPT谱,HDMS,DSC/TGA和2D-NMR进行了结构鉴定,确定其主要杂质为猪胆酸.     

牛磺熊去氧胆酸有关物质的合成及高效液相分析

为加强对牛磺熊去氧胆酸原料药和制剂产品的质量控制,合成了可能存在的两个有关物质:牛磺鹅去氧胆酸和牛磺石胆酸,结构经1HNMR和MS确证,并通过高效液相色谱仪建立了牛磺熊去氧胆酸有关物质的分析方法,可为化学药的仿制研究及其原料药与制剂的质量控制提供依据和参考。     

胆汁酸溶解度的测定与数据关联

在胆汁酸结晶过程中,温度对胆汁酸在不同有机溶剂中溶解度的影响至关重要。采用平衡法结合HPLC法测定303.15~353.15 K胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸在5种有机溶剂中的溶解度,分别采用多项式经验方程和理想溶液方程对实验数据进行关联。结果表明,胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸在不同有机溶剂中的溶解度均随温度升高而增加,这两种方程均能较好地关联溶解度实验数据,其中多项式经验方程关联的相关系数均在0.98以上。     

猪去氧胆酸的提取方法的比较及工艺优化

比较了目前猪去氧胆酸的提取方法,对部分工艺进行了优化,提出新的更适用于工业生产的猪去氧胆酸提取方法。尝试了乙酸乙酯或丙酮重结晶法,均难得到满意的效果,提出了两种新的提取方法:循环利用法和苯胺复合物法。结果表明,两种方法均得到了纯度较高的猪去氧胆酸,经HPLC测定含量在99%以上。新的提取方法提高了产物的收率,产物纯度高,且适用于工业生产。     

常德去氯胆酸项目通过鉴定

日前，常德云港生物科技有限公司自主研发的项目——利用提取胆红素的下脚料生产鹅去氧胆酸和猪去氧胆酸的工艺研究通过鉴定。具有一定的戗新性和先进性。并在提取分离鹅去氧胆酸的同时分离出了猪去氧胆酸，产品纯度高。中试生产的产品受到国内外客商的欢迎，该项目在同类产品研发与生产领域处于国内领先水平，建议形成规模化生产，以满足国内外市场的需求。     

鹅去胆酸提取分离

提取胆红素后的废弃物在碱液中水解、酸化得到混合猪胆酸粗品,然后经过甲酯化,乙酰化反应,重结晶得到鹅去氧胆酸甲酯二乙酸酯,最后在碱液条件下水解、酸化得到鹅去氧胆酸。每一批料提取后的剩余物经水解后可以重复使用,不影响新加入的物料的提取操作,提高了收率,可使总收率提高到20%,而且提取过程中不需要使用有毒的苯。     

一种合成α-鼠胆酸的新方法

以猪去氧胆酸为原料,经酯化、C-6位选择性氧化、C-7位羟基化、C-6位羰基还原和水解等步骤合成α-鼠胆酸,其结构经~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS确认,反应总收率达到28.9%±0.3%。考察了催化剂对中间体Ⅱ收率的影响和工艺的稳定性;探索了不同氧化剂对中间体Ⅱ中C-3和C-6位羟基氧化的选择性及收率的影响,筛选到可高效选择性氧化C-6位羟基的氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX),同时考察了IBX与中间体Ⅱ的物料比对中间体Ⅲ收率的影响及工艺的稳定性。结果表明:浓盐酸作为催化剂,中间体Ⅱ的收率约99%;IBX可以选择性氧化中间体Ⅱ中C-6位羟基,且当n(中间体Ⅱ)∶n(IBX)=1∶1.20时,中间体Ⅲ的收率达到82.3%;获得了中间体Ⅲ的X射线单晶结构,确定了其绝对构型。     

7-去氢胆甾乙酸酯的合成研究

研究7-去氢胆甾乙酸酯的合成方法,以胆甾乙酸酯为原料,经过上溴和脱溴反应制得7-去氢胆甾乙酸酯,用气相色谱法检测7-去氢胆甾乙酸酯的含量,通过7-去氢胆甾乙酸酯的质量变化以及计算从胆甾乙酸酯至7-去氢胆甾乙酸酯的收率来考察上、脱溴反应的选择性。对偶氮化合物和过氧化物化合物自由基引发剂进行选择,最终确定最合适的ABV引发剂,使上、脱溴反应的选择性得到提高。此外．还对上溴反应温度、上溴反应时间以及上溴引发剂的用量进行探讨,确定最佳反应条件。结果表明,脱溴物中7-去氢胆甾乙睃酯的含量由60％提高至70％,从胆甾乙酸酯至7-去氢胆甾乙酸酯的收率由56％提高至69％以上。     

含氟甾体液晶研究

以含氟基团改造3β及17β位置的端基短链,研究结构与液晶性的关系,利用液晶核的碳原子手性结构,开发胆甾相含氟液晶,探讨开发胆甾相液晶材料的可能性。将氟代芳基和全氟烷基等含氟官能团引入甾类液晶的3β-取代基中,以考察对构效关系的影响;利用的猪去氧胆酸是易得的天然甾体之一,能较为便捷地转化为具有平面构型的3β-羟基-5-胆烯酸,通过不同的方法改造其17-侧链,可考察不同基团对其构效关系的影响。以附有加热台的偏光显微镜及差示扫描量热法用来分析液晶相变化。结果发现有多种高清亮点的含氟胆甾相液晶可作为胆甾相液晶混合物的添加剂使用。     

熊去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究

优化熊去氧胆酸中间体的合成工艺,提高反应收率,摸索反应条件及重结晶等,总收率达到43.0%。目标化合物结构经熔点、1HNMR谱、13CNMR谱和MS得到确证。改进后的合成工艺切实可行,适合工业化生产。     

高含量猪去氧胆酸精制工艺的研究

目的:研究以低含量猪去氧胆酸为原料,精制高含量猪去氧胆酸的最佳工艺。方法:采用正交设计L_9(3~4)方法,筛选出最佳除杂工艺,采用高效液相色谱法,测定猪去氧胆酸的含量,考察了水用量、pH、澄清剂的添加量,对猪去氧胆酸收率的影响,优选出合理除杂工艺;考察乙酸乙酯、活性炭用量和回流时间对猪去氧胆酸含量的影响,选出最佳精制工艺条件。结果:水量是10倍量、pH 11～12,澄清剂质量分数1.5%为最佳除杂工艺;乙酸乙酯用量为12倍量、活性炭的质量分数为3%,回流时间1 h为最佳的精制工艺。结论:采用正交设计筛选出的最佳精制工艺稳定可行,满足注射剂用药的要求。     

3α,7β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸的合成研究

以(Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷-24-酸为原料,经氢气钯碳还原烯烃,金属钠还原羰基,得到奥贝胆酸关键差向异构体杂质3α,7β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(OCA-β),两步产率达到46％.经1 H NMR、13 C NMR和HRMS确证其结构.该方法操作简单,反应条件温和,产率高.     

猪去氧胆酸的波谱学研究

通过NMR(1H,13C,DEPT,1H1-H COSY,HSQC,HMBC)及MS测试,对猪去氧胆酸的结构进行了详细地表征。对其H和C进行了完全地归属,并根据MS的相关碎片峰,提出了其可能的裂解途径机理。通过波谱学研究,使得猪去氧胆酸的结构确证更加地完整详尽。     

2—（3α，7α—二乙酰氧基—24—失碳—5β—胆甾烷）—5—苄氧甲基—2—恶唑啉的合成

介绍新的鹅胶氧胆酸恶唑啉衍生物的合成，它是通过鹅脱氧胆酸与1-苄氧基-3-氨基-2-丙醇之间的脱水环合反应再经乙酰化而得到的。     

3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇的合成

以奥贝胆酸为原料,与二甲羟胺盐酸盐缩合反应后,经硼氢化锂还原得到3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(3)。目标化合物经核磁确证。该方法工艺操作简便,反应条件温和,转化率高。