5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸合成方法的改进

合成5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸需要两个关键中间体,即,5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐和3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚。前者的合成工艺较为成熟,后者的合成较为困难,目前的方法是将5-氰基吲哚先与4-氯丁酰氯在异丁基二氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts酰化反应,生成的酰化物再用二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠将羰基还原制得。此方法不仅收率低(两步反应的收率18.98%),而且每步反应的产物都需要用硅胶柱层析纯化后才能进行后续反应。现研究将5-氰基吲哚先与对甲基苯磺酰氯反应制得N-对甲基苯磺酰基-5-氰基吲哚后再与4-氯丁酰氯在无水三氯化铝的催化下进行Friedel-Crafts反应,生成的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用Na BH4/TFA将其中的羰基还原,得到的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚可直接与5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐反应,生成的产物再经水解反应得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸,五步反应的总收率60.39%。此外,采用该方法只需要对每一步反应产物用重结晶纯化就可以进行后续反应。     

9-(2-羟基乙基)-6-氨基-2-烷硫基嘌呤衍生物的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,与2-溴乙基乙酸酯反应得到9-乙酰氧基乙基-2-氨基-6-氯嘌呤(Ⅰ),收率65.6%;Ⅰ经重氮-烷硫化得到9-乙酰氧基乙基-2-烷硫基-6-氯嘌呤(Ⅱ),收率58.3%~72.1%;Ⅱ与叠氮化钠反应得到9-乙酰氧基乙基-2-烷硫基-6-叠氮嘌呤(Ⅲ),收率86.4%~92.0%。经核磁检测Ⅲ在溶液中存在叠氮结构(A)和四氮唑结构(T)的互变异构现象,CDCl3中叠氮结构比例在61.5%~67.2%。采用PPh3-HCl-DMSO为反应体系,"一锅法"将叠氮基还原为氨基同时将酯基彻底水解,高收率(~90%)得到9-(2-羟基乙基)-6-氨基-2-烷硫基嘌呤衍生物(Ⅳ)。这些化合物的结构经IR、1HNMR、13CNMR及HRMS得到确证。     

中试规模合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体4-AA

该文研究了青霉烯和碳青霉烯关键中间体4-AA的生产工艺。在-5℃,L-苏氨酸与亚硝酸钠、盐酸、氢氧化钠发生重氮化、分子内亲核取代反应生成(2R,3R)-2,3-环氧丁酸(中间体A),收率74.5%。A再与对甲氧苯氨基乙酸乙酯(中间体B)反应5～6 h制得(2R,3R)-N-乙氧羰甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺(中间体C),收率94.3%。中间体C在六甲基二硅氮烷、氨基锂作用下环合成(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-乙氧羰基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮(中间体D),收率72.1%。最后中间体D经羟基保护、水解、氧化脱羧、臭氧化脱保护基制得4-AA{(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮}。总收率达到34.5%,4-AA液相色谱纯度达到99.34%。     

托尼卟吩结构模型中D环结构单元的合成

由乙酰乙酸乙酯(1)为原料经过肟化、还原缩合成环等反应首先合成knorr吡咯(4),然后再由knorr吡咯经氧化反应得到2,4-二乙氧羰基-3-甲基-5-甲酰基吡咯(5),5经皂化反应得到2-羧基-3-甲基-4-乙氧羰基-5-甲酰基吡咯(6),6再经溴化反应得到2-溴-3-甲基-4-乙氧羰基-5-甲酰基吡咯(7),最后,7通过皂化及脱羧得到托尼卟吩结构模型的重要中间体D环结构单元2-溴-3-甲基-5-甲酰基吡咯(Ⅴ)。合成产物的结构都通过1HNMR、IR和GC-MS或MS得到了表征。同时对第二步中氧化反应中的氧化剂以及第四步溴化反应中的溶剂进行了研究。结果表明,氧化反应中的最佳氧化剂为硝酸铈铵,产率达到91.5%,溴化反应中的最佳溶剂为甲醇,反应产率达到58%。     

两种新的离子负载的二(乙酰氧基)碘苯试剂的合成

以氯乙酰氯、对碘苯胺为原料,经酰化合成了4-碘-氯乙酰苯胺;接着分别与吡啶、1-甲基咪唑反应得到N-(4-碘苯氨基甲酰甲基)吡啶氯盐和3-甲基-1-(4-碘苯氨基甲酰甲基)咪唑氯盐;随后分别在水溶液中发生阴离子交换,合成了相应的四氟硼酸盐;对应的四氟硼酸盐在新制过氧乙酸中氧化得到两种新的离子负载的新型二(乙酰氧基)碘苯试剂{N-[(4-二乙酰氧基碘)苯氨基甲酰甲基]吡啶四氟硼酸盐}和{3-甲基-1-[(4-二乙酰氧基碘)苯氨基甲酰甲基]咪唑四氟硼酸盐}。以吡啶离子负载试剂的合成为例,对反应条件进行了探讨。化学结构用IR、1HNMR、13CNMR、MS、元素分析表征。     

受阻胺类光稳定剂Chimassorb 2020的合成

以三聚氯氰、二正丁胺、2,2,6,6-四甲基-N-丁基-4-哌啶胺和N,N′二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)1,6-己二胺为原料合成了Chimassorb2020。首先以三聚氯氰和二正丁胺在丙酮/水中反应得到2,4二(二正丁胺基)6氯1,3,5均三嗪(I),收率92%;再以三聚氯氰和2,2,6,6-四甲基-N-丁基-4-哌啶胺在5℃以下反应3h得到2(2,2,6,6四甲基-N-丁基-4-哌啶胺基)-4,6-二氯-1,3,5-均三嗪(Ⅱ)的二甲苯溶液,不需精制,直接与N,N′二(2,2,6,6四甲基-4-哌啶基)1,6-己二胺在80℃反应2h,得到N,N″1,6己烷基二[N丁基6氯N,N″二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)1,3,5-均三嗪2,4-二胺](Ⅲ),收率80%;Ⅲ与N,N′-二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)1,6-己二胺在高压釜中于160～180℃反应5h,得到聚合物;此聚合物再与I在高压釜中于160～180℃反应3h,得到Chimassorb2020。在得到的最佳反应条件下,所得产品的平均相对分子质量为2600～3400,在425nm和450nm下的透光率均大于85%。     

最新消息

第 2 1批FEMAGRAS化合物 :美国香料和萃取物生产商协会 (FEMA)日前公布了第 2 1批GRAS化合物 ,共 4 5个 ,它们是 :乙醛二异戊缩醛、戊基甲基二硫醚、己酸苄酯、丁基乙基二硫醚、β-环糊精、二乙基三硫醚、(+ / - ) -顺 /反 - 3,5 -二乙基 - 1,2 ,4 -三噻烷、(+ / - ) -二氢金合欢醇、(+ / - ) -二氢薄荷内酯、二羟基丙酮、2 ,5 -二甲基 - 3-呋喃硫醇乙酸酯、2 ,5 -二甲基噻唑、顺 - 4-十二烯醛、4 ,5 -环氧 -反- 2 -癸烯醛、(+ / - ) - 3-乙酰氧基 - 2 -甲基 -丁酸乙酯、2 -乙酰氨基乙酸乙硫醇酯、乙基甲基二硫醚、乙基丙基二硫醚、…     

N,N-二甲基色胺衍生物合成研究

以四氢呋喃和对氰甲基盐酸苯肼 (Ⅹ )为主要原料合成了色胺衍生物N ,N 二甲基 2 { 5 [(3 氨基 1,2 ,4 口恶二唑 5 基 )甲基 ] 1 氢 吲哚 3 基 }乙胺 (Ⅶ )。四氢呋喃和氯化氢反应 ,得到4 氯丁醇 ( ) ,产率为 6 2 % ;用氯铬酸吡啶盐氧化得 4 氯丁醛 ( ) ,产率为 6 1% ;经缩醛化得 4 氯丁醛缩甲醇 ( ) ,产率为 5 6 % ;用二甲胺取代得 4 (N ,N 二甲胺基 )丁醛缩甲醇(Ⅸ ) ,产率为 86 % ;Ⅸ与Ⅹ经环化得N ,N 二甲基 2 [5 (氰甲基 ) 1氢 吲哚 3 基 ]乙胺 (Ⅺ ) ,产率为 76 % ;Ⅺ经酯化得N ,N 二甲基 2 [5 (乙酯甲基 ) 1氢 吲哚 3 基 ]乙胺 (Ⅻ ) ,产率为 82 % ;Ⅻ与羟基硫酸胍缩合得产物 (Ⅶ ) ,产率为 6 6 %。     

2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的合成研究

以4-氯-2-甲基苯胺为原料,与水合氯醛、盐酸羟胺反应先制得N-（4-氯-2-甲基苯基）-2-（羟胺基）乙酰胺,于浓硫酸中脱水环合生成5-氯-7-甲基靛红,然后在碱性条件下用过氧化氢氧化,制得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸,3步反应总收率67％（以4-氯-2-甲基苯胺计）。通过MS和。HNMR对最终产品进行了表征。     

氯虫苯甲酰胺的合成及表征

以3-甲基-2-硝基苯甲酸为原料通过RaneyNi加氢还原制得3-甲基-2-氨基苯甲酸,接着与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应制得3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸,然后3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸与氯化亚砜在75～80℃下回流3h后,接着缓慢滴加甲胺水溶液,在室温下搅拌反应12h,得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基甲酰胺。然后再与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1 H-吡唑-5-甲酸在-5～0℃下滴加甲基磺酰氯反应得到产品氯虫苯甲酰胺,四步总收率37.0%,产品HPLC纯度是96.05%。     

N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成

对一种吲哚化合物的关键中间体———N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成进行了研究。以2-氯乙醇为原料,经甲硫醇钠的亲核取代和特戊酰氯的酯化反应,生成2-(甲硫基)乙基特戊酸酯,产率92.2%。以3-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经酯化反应生成3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯,产率80.0%。所得中间体2-(甲硫基)乙基特戊酸酯低温下经磺酰氯氧化,与中间体3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯反应,所得产物经重排、水解和酰化反应得到目标化合物,总产率25.8%。     

Reactions with β-ketodianilides. I. New synthesis of Pyrido[3,4-c]pyridine Derivatives

Acetonedicarboxylic acid dianiline reacted with malononitrile, ethyl cyanoacetate or benzoylacetonitrile to give (6-amino-5-cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1-phenylpyrid-4-yl)-acetanilide ( 3 ), (3-cyano-2,6-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)acetanilide ( 8 ) or (3-cyano-1,6-dihydro-1,2-diphenyl-6-oxopyrid-4-yl)acetanilide ( 9 ). Compounds 3 and 8 could be cyclised into 8-amino-1,6-diphenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-7-iminopyrido[3,4-c]pyridine-2,5-dione ( 4 ) and 7-amino-1,2,3,5,6,8-hexahydro-1,6-diphenylpyrido[3,4-c]pyridine-2,5,8-trione ( 10 ) respectively by heating their solutions in dimethylformamide in the presence of triethylamine. Each of 3 and 4 coupled with arenediazonium chlorides to give the corresponding arylhydrazone derivatives ( 5a–d ) and ( 6a–c ), respectively. Condensation of 4 with p-nitrosodimethylaniline yielded 8-amino-4- (p-dimethylaminophenylimino)-1,6-diphenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-7-iminopyrido[3,4-c]pyridine2,5-dione ( 7 ).     

五氟磺草胺中间体2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成研究

以甲氧基乙酸甲酯、甲酸乙酯和尿素为原料,经缩合、环化、三氯氧磷氯化、氨水取代得到2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶,然后与N-乙氧基羰基异硫氰酸酯反应、盐酸羟胺环化、甲氧基化得到目标产物2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶。总收率27.2%。     

Reaction of ethyl N-(6-ethoxycarbonyl-2-methylthiothieno[2,3-d]-pyrimidin-5-yl) formimidate with alkyl- and arylhydrazines: Formation of modified thieno[2,3-d]pyrimidines and thieno[2,3-d:4,5-d]dipyrimidin-4-ones

The reaction of ethyl N-(6-ethoxycarbonyl-2-methyl-thiothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)formimidate ( 1 ) with methyl-hydrazine, N,N′-dimethyl- and N,N′-diphenylhydrazines separately in refluxing ethanol resulted in hydrolysis of formimidate group to give ethyl 5-amino-2-methylthiothieno[2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate ( 2 ). The reaction on 1 with methyl-hydrazine without solvent afforded ethyl 5-amino-2-(1-methyl-hydrazino)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate ( 3 ), which underwent hydrazone formation with p-nitrobenzaldehyde to give 4 . Treatment of 1 with N,N-dimethylhydrazine afforded a mixture of 3-dimethylamino-7-methylthiothieno[2,3-d:4,5-d']dipyrimidin-4(3H)-one ( 5 ) and 2 . Displacement of methylthio group in 5 with morpholine, piperidine and 4-methylpiperazine gave the corresponding 7-substituted derivatives 6a-c . The reaction of 1 with para-substituted phenylhydrazines resulted in the formation of 3-(p-substituted phenylamino)7-methylthiothieno[2,3-d:4,5-d']dipyrimidin-4 (3H)ones ( 7a-c ).     

新型杀虫剂氟啶虫胺腈的合成研究

三氟乙酸乙酯在吡啶的催化下与乙烯基乙醚反应得到1,1,1-三氟甲基-2-氧代-4-乙氧基-丁烯-3;2-丁烯醛与甲硫醇钠加成得到3-甲硫基丁醛,然后3-甲硫基丁醛在碳酸钾的作用下与四氢吡咯反应得到1-吡咯-3-甲硫基丁烯-1,然后与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮经环化缩合、胺氰基化和高锰酸氧化等步骤得到目的产物氟啶虫胺腈,总收率23．2％。     

2-氯-6-甲氧基-9-烷基嘌呤化合物的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,通过烃基化反应、重氮化反应和烷氧基化反应,得到2-氯-6-甲氧基-9-烷基嘌呤化合物,其结构经MS、1HNMR和元素分析等方法确认。探讨了溶剂选择、原料配比、催化剂和反应温度等因素对N9-烃基化反应的影响,其最优反应条件为:以DMF为溶剂,碳酸钾为缚酸剂,苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂,n(2-氨基-6-氯嘌呤)∶n(溴代烷)=1∶3,n(溴代烷)∶n(碳酸钾)=1∶1.5,与碳酸钾等物质的量的苄基三乙基氯化铵,反应温度为20℃,烃基化反应收率可达76%以上。     

5-(2-氨基-4-氯苯基)四氮唑的合成

4-氯-2-硝基苯甲酸用甲基磺酰胺与五氯化磷氰化,铂炭催化剂存在下加氢还原得2-氨基-4-氯苯甲腈,接着与叠氮化钠成四唑环合成5-(2-氨基-4-氯苯基)四氮唑;以4-氯-2-硝基苯甲酸计,产品总收率70%,含量99%(HPLC法),产品经IR,1HNMR,MS测定,表明结构正确。     

新型除草剂丙嗪嘧磺隆的合成研究

以6-氯-3-氨基哒嗪和溴乙酸为起始原料,在三乙胺的作用下反应得到-亚氨基-6-氯-2,3-二氢哒嗪-2-乙酸,然后在三氯氧磷的催化下环化,再经正丙基溴化镁格氏反应得到2-氯-6-正丙基咪唑并[1,2b]吡嗪;2-氯-6-正丙基咪唑并[1,2b]吡嗪经磺酰氯磺酰化和胺化,最后与4,6-二甲氧基-2-嘧啶胺碳酸苯酯反应得到目的化合物丙嗪嘧磺隆。总收率35.0%。经核磁共振分析,所得化合物与目的产物丙嗪嘧磺隆结构一致。     

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成

以3-氨基吡啶为原料,经取代、重氮化得到2,3-二氯吡啶,再与水合肼经亲电取代制得3-氯-2-肼基吡啶。所得产品无需提纯可直接用于下一步反应。所得产物与马来酸二乙酯在氮气保护条件下,以无水乙醇为溶剂,反应得到有机中间体2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯,反应总产率为48.0%。所得产物经IR、1HNMR确定其结构。并对合成工艺进行优化,所得适宜工艺条件(以3-氯-2-肼基吡啶228.57 mmol计):在无水无氧反应体系中,回流状态下滴加马来酸二乙酯速度为10 s/滴时,回流反应1 h,产率为80.1%。