MDR1 基因C3435T 多态性对重症肌无力患者环孢素血药浓度的影响

目的:研究MDR1 基因C3435T 多态性与重症肌无力患者环孢素药物动力学的关系。方法:采用荧光PCR 的方法检测96 名重症肌无力(MG) 患者MDR1 C3435T 基因型, 其中临床资料较全的73 名,对其环孢素用药的血药检测结果与基因型结果分析。结果:重症肌无力患者MDR1 C3435T 的分布频率接近1:1;野生型3435CC 患者的环孢素全血谷浓度高于杂合型和突变型(P<0.05), 杂合型与突变型之间无明显差异。结论:药物遗传学研究对环孢素治疗重症肌无力患者的临床合理用药有指导意义。     

替米沙坦片血药浓度的HPLC测定方法及其在健康人体的药动学研究

目的: 建立高效液相色谱法测定人血浆中替米沙坦的药物浓度,并研究其在健康人体内的药动学3方法: 采用高效液相色谱-焚光检测法,色谱柱为 Hypersil C₁₈柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液（45:55,pH 5.8);流速为1.0 ml·min^-1;激发波长和发射波长分别为305 nm和365 nm;进样量20 μl;内标物为α-萘酚。结果: 替米沙坦在2~1 024 μg·L^-1范围内线性良好（r=0.9999),回收率,日间、日内差均符合生物样品分析要求。10名健康受试者口服替米沙坦片80 mg后的药动学结果表明,其体内过程符合二房室开放模型,主要药动学参数如下:C_max为0.98±0.44 mg·L^-1;T_max为 0.83±0.45 h; t_1/2为 1.67±1.26 h; t_1/2β为26.00±14.43 h;t_1/2kd为 0.53±0.86h;AUC_0-l为 3.66±2.10 mg·h ^-1; AUC_0-∞为 3.98±2.40 mg·h ^-1·L ^-1。 结论: 此方法便捷,准确,灵敏,适于替米沙坦血药浓度测定和药动学研究,本试验所得药动学参数可为临床合理用药提供理论依据。     

健康人乙醛脱氢酶2基因型对5-单硝酸异山梨醇酯缓释片药代动力学影响的研究

目的:探讨乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)Glu504Lys(G504A)多态性对中国健康受试者口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释片(IS-5-MN)药代动力学的影响。方法:在45例人群中筛选受试者, 受试者单次口服IS-5-MN 60 mg, 采集服药后36h 内不同时间点的血样, HPLC-MS 测定IS-5-MN 的药物浓度。利用PCR-RFLP 方法对ALDH2进行基因分型, 分析不同基因型对IS-5-MN 药代动力学的影响。结果:在45例人群中筛选出22名受试者,其中野生型纯合子13例, 杂合子9例。两组基因型的IS-5-MN 血药浓度和t_max差异没有统计学意义;尽管G/G基因型与g a基因型相比, C_max和AUC_0-t 分别升高了12.4%和15.3%, 但差异均无统计学意义。结论:初步观察未发现ALDH2基因多态性与IS-5-MN 的药代动力学有关。     

氯沙坦钾片的生物等效性及CYP2C9*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响

目的: 评价试验制剂氯沙坦钾片(杭州民生药业)与参比制剂氯沙坦钾片(杭州默沙东制药)的生物等效性及CYP2C9^*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响。方法: 采用PCR测序法对健康中国汉族受试者CYP2C9^*3(rs1057910 A>C)位点进行基因分型,筛选36名受试者入组本试验,其中CYP2C9^*1/^*1(AA)基因型个体32例,CYP2C9^*1/^*3(AC)基因型个体4例。本研究为两制剂、两周期交叉设计,单次、开放口服给药的单中心试验,给药剂量为氯沙坦钾片(50 mg/片)1片。通过液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢产物E-3174的浓度,采用DAS3.2.2非房室模型药动学参数计算的方法求算药动学参数。结果: 受试试剂对参比制剂的相对生物利用度分别为氯沙坦(101.5±20.2)%、E-3174(100.0±13.8)%;同CYP2C9^*3为AA基因型受试者相比,AC基因型受试者中氯沙坦的药代动力学参数AUC_0-12、AUC_inf以及C_max升高,其中AUC_0-12、AUC_inf差异有统计学意义;E-3174的药代动力学参数AUC_0-48和AUC_inf降低,不同基因型间差异无统计学意义。结论: 两种制剂生物等效; CYP2C9基因1075A>C突变可导致氯沙坦代谢减慢,但氯沙坦临床剂量可能不需要根据CYP2C9基因型进行调整。     

高效液相色谱法测定羟甲烟胺对环孢菌素A 药物动力学参数的影响

目的 建立简单、快速、准确的高效液相色谱法(HPLC) 测定环孢菌素A(cyclosporin A, CsA) 血药浓度的方法, 研究羟甲烟胺对CsA 药物动力学参数的影响。 方法 采用HPLC 法测定18 名健康志愿者单服CsA 及同服羟甲烟胺后CsA 的血药浓度, 用3p97 分析处理数据, 比较两组药动学参数的变化。 结果 单服CsA 及同服羟甲烟胺后CsA 的C_max 和AUC_0~∞有极显著性差异(P <0.01), 而t _1/2(β)、T_max无显著性差异(P >0.05)。 结论 本实验建立的HPLC 法准确可靠, 操作简便, 适用于临床药动学研究及常规血药浓度监测。羟甲烟胺可促进CsA 的吸收, 提高CsA 的峰浓度及药时曲线下面积, 但不影响CsA 的代谢。     

ABCC2基因多态性与肾移植受者环孢素所致肝功能异常的相关性研究

目的: 研究肾移植术后患者多药耐药相关蛋白(MRP2/ABCC2)基因多态性对环孢素(CsA)肝功能异常的影响。方法: 入选的339例肾移植受者均采用CsA治疗,检测患者rs717620(A/G)和rs2273697(G/A)多态性的基因型。此外,采用荧光偏振免疫法检测患者的CsA血药浓度,根据肾移植患者发生肝脏损伤的情况分为3组。结果: rs717620和rs2273697突变等位基因发生频率分别为 38.89%和 10.72%。ABCC2基因rs717620位点的G突变等位基因与CsA肝功能异常的发生密切相关,与对照组比较,CsA肝功异常组的GG基因型发生频率明显升高(P<0.05),AA基因型发生频率明显降低(P<0.05)。ABCC2基因rs2273697多态性与CsA肝功异常的发生无明显相关。基因型分析结果显示,这两个多态性对CsA谷浓度均无明显相关性,但rs2273697多态性对ALT和AST检测值有明显影响。对于ABCC2基因rs717620而言,GG基因型纯合子携带者的发病风险比AA型纯合子携带者高6倍(OR=6.960, 95%CI:1.636～29.610, P<0.01)。单倍体分析结果显示,与AA-AA基因型个体相比,GG-GG和GG-GA基因型个体移植术后发生CsA肝功异常的风险分别增加 5.909 倍和 13.333 倍。结论: ABCC2基因rs717620位点多态性与CsA肝功异常有明显相关性。ABCC2基因单倍体各基因型中,GG-GG和GG-GA单倍体基因型是肾移植术后发生CsA肝功异常的危险基因因素。     

LC/MS/MS法测定比格犬血浆中埃克替尼及其在药动学研究中的应用

目的: 建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS) 法测定比格犬血浆中埃克替尼, 并用于药动学研究。方法: 健康比格犬 32 只, 随机分成 4 组后, 静脉(10 mg/kg) 或灌胃(10, 20 和40 mg/kg) 给予埃克替尼 。采用 LC/MS/MS 法测定血药浓度, 并计算出药动学参数。结果: 测定埃克替尼的线性范围是 0.5 ~ 10000 ng/mL, 日内和日间精密度(RSD) 均小于 10 %。静脉给药后 AUC_0-t为(27.3±15.3) μg^。mL^-1。h。灌胃给药后 AUC_0-t分别为(7.47 ±3.30) 、(23.5 ±11.5) 、(54.5 ±24.9) μg^。mL^-1。h, 埃克替尼在犬体内的绝对生物利用度是 27.4%。结论: 该分析方法选择性好、灵敏度高 、操作简便, 并成功应用于埃克替尼的比格犬药动学研究 。     

高效液相-质谱联用法(HPLC-MS) 测定灯盏乙素血药浓度及其临床药代动力学研究

目的:研究灯盏花素片在中国人体内的药代动力学。方法:20 名健康志愿者单剂量口服120 mg灯盏花素片, 用高效液相-质谱联用法测定血浆中灯盏乙素总苷元。结果:本实验建立的血药浓度测定方法, 血浆中杂质不干扰样品的测定, 线性范围为0.0126～3.24 mg°L^-1;日内和日间精密度均小于12.0%。20 名健康受试者单剂量口服灯盏花素片(120 mg) 后, 主要药代动力学参数:T_max=7.0±2.3 h、C_max=0.9±0.5 mg°L^-1、AUC_0-tn=5.6±1.6mg°h°L^-1、AUC_0-∞=5.8±1.6 mg°h°L^-1、MRT_0-tn=8.0±1.1 h、MRT_0-∞=8.6±1.4 h。结论:建立的LC-MS 法适用于灯盏乙素人体药代动力学研究。灯盏花素片口服药代动力学特点是达峰时间较长, 约占受试者总人数45% 的药时曲线有双峰现象。     

骨髓移植患者重复剂量口服氟康唑后药代动力学变化

目的 观察骨髓移植患者多次口服氟康唑(fluconazole)后的药代动力学变化。方法 入选的11位患者,均为骨髓移植后的白血病患者,白细胞<1.5×10₉/L,预期生存时间>3周,或ECOG评分为3或4分,无细菌感染史或8周内未服用过抗菌药物,无肝、肾异常。氟康唑剂量为200mg/d,于第1天、第13天、第27天采取血样、尿样;第2天,第14天,第22天停服,用HPLC测定24小时尿样及48小时内的血药浓度-时间数据。结果 血药浓度-时间数据符合一级吸收一室模型。第1天与第27天的K_a,C_max,C_min,T_max,AUC_0~24,K_e,fu₂₄,MRT_or有非常显著性差异(P≤0.01,P≤0.001)。第1天与第13天的K_a,C_max,C_min,T_max,AUC_0~24的差异有统计学意义(P≤0.05)。第13天与第27天的K_a,C_min,K_e,MRT_or差异有统计学意义(P≤0.05)。所有患者在实验期内,肾清除率均无显著性差异。结论 C_max,C_min,AUC_0~24的值第13天比第1天有显著性增加,C_min值第27天比第13天有显著性增加。表明血药浓度第13天未达到稳态浓度,第27天也不可能达到稳态,临床上对重症患者用药时,应考虑到这一点。     

空腹或餐后服用国产伊曲康唑胶囊的人体生物等效性研究

目的: 评价健康男性志愿者空腹或餐后单次口服国产伊曲康唑胶囊与进口伊曲康唑胶囊(商品名为斯皮仁诺胶囊)的生物等效性。方法: 本研究包括两个随机、开放、双周期、单次口服给药试验,各入组24名健康中国男性受试者,分别在空腹和餐后服用200 mg试验制剂和200 mg参比制剂后,采用HPLC-MS/MS方法测定给药后伊曲康唑的血药浓度。计算主要药动学参数,分别对两种制剂的空腹或餐后给药进行生物等效性评价。结果: 空腹给药试验制剂与参比制剂的主要药动学参数为:C_max为(124±79)和(124±86) μg/L;t_max为(2.9±0.8)和(2.5±0.9) h;AUC_0-t为(1320±826)和(1348±1095) μg·h·L^-1;AUC_0-∞为(1420±902)和(1444±1148) μg·h·L^-1;AUC_0-t/AUC_0-∞为(93.0±4.9)和(92.3±5.1)%;t_1/2为(17.7±4.7)和(18.1±2.8) h。空腹给药试验制剂的相对生物利用度F为(106.5±35.4)%。餐后给药试验制剂和参比制剂的主要药动学参数为:C_max为 (202±107) 和(218±109) μg/L;t_max为(4.2±0.8)和(3.9±0.8) h;AUC_0-t为(2494±1163)和(2657±1424) μg·h·L^-1;AUC_0-∞为(2705±1290)和(2870±1578) μg·h·L^-1;AUC_0-t/AUC_0-∞为(92.3±5.2)和(93.6±4.1)%;t_1/2为(19.3±5.5)和(18.0±5.1) h。餐后给药试验制剂的相对生物利用度F为(100.5±33.1)%。结论: 两种制剂在空腹给药和餐后给药时都具有生物等效性。餐后给药组C_max和AUC均明显高于空腹给药组,建议临床使用餐后服用药物,以提高药物的生物利用度,增强疗效。     

盐酸托烷司琼胶囊的人体药代动力学研究

目的: 研究盐酸托烷司琼胶囊的人体药代动力学。方法: 采用高效液相色谱(HPLC)-二极管阵列紫外法测定18 名健康志愿者口服剂量10 mg 盐酸托烷司琼胶囊后受试者血浆中的盐酸托烷司琼的浓度, 并应用3p97 软件对盐酸托烷司琼的血药浓度-时间数据进行拟合, 求其药代动力学参数。结果: 盐酸托烷司琼胶囊的药代动力学参数为:达峰时间(Tmax ) 2. 33±0. 43 h, 峰值浓度(Cmax ) 10. 48±2. 70 μg·L^-1, 曲线下面积(AUC0-24 h ) 111. 89±39. 86 μg·h^-1·L^-1 。结论: 盐酸托烷司琼胶囊在志愿者体内分布及消除都很快, 10 mg 单次给药安全。     

国产双氯芬酸钠缓释栓的人体药代动力学研究

目的:研究国产双氯芬酸钠缓释栓人体内的药代动力学特征。方法:20 名健康志愿者单剂量给予100 mg 双氯芬酸钠缓释栓, 采用反相高效液相色谱法测定血浆中双氯芬酸钠的浓度。用3p87 程序计算其药代动力学参数。结果:主要药代动力学参数C_max 为1.1 ±0.3 mg·L^-1;T_max 为1.7 ±0.7 h;T_1/2(ke) 为2.4 ±0.6 h;CL 为27 ±6 L·h^-1;V_d 为74 ±25 L;AUC_0-∞为4.0 ±1.2 mg·h^-1·L^-1 。结论:双氯芬酸钠缓释栓在健康人体内的药代动力学符合单室模型特征。     

冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂在中国健康成年受试者中皮下给药药代动力学研究

目的: 评价冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂在中国健康成年受试者中皮下单、多次给药的药代动力学特征。方法: 研究纳入12名符合入选标准的健康成人受试者,男女各半。给药第1～8日,每日皮下注射 5 μg 的rE-4一次,连续8日。结果: 受试者第1日和第8日皮下注射rE-4后的药代动力学参数AUC_0-t分别为 690.2、718.0 ng·h·L^-1;AUC_0-∞分别为 779.8、797.9 ng·h·L^-1;t_max分别为 0.89、0.79 h;C_max分别为 201.4、212.7 ng/L;t_1/2Z分别为 2.38、2.31 h;CLz/F分别为 6.7、6.5 L/h。单、多次给药主要药代动力学参数差异无统计学意义,多次给药后累积指数为 1.0017。试验期间无严重不良事件,仅发生1例轻度不良反应。结论: 中国健康受试者每日1次连续8日皮下注射 5 μg rE-4安全性良好,药时曲线符合一室模型,体内无蓄积,可推荐进一步用于II期临床研究。     

国产格列美脲片剂在健康男性志愿者的生物等效性评价

目的 以单剂量试验判定格列美脲片剂与参比胶囊剂的生物等效性。 方法 20 名健康男性志愿者随机分成两组, 采用3 mg 单剂量(口服) 交叉试验设计, 以高效液相法测定血药浓度, 以3p97 药代动力学程序求算, 等效性分析用双单侧t 检验。 结果 格列美脲片剂和参比胶囊剂的AUC_(0-t) 分别为(1.23 ±0.19) 和(1.31 ±0.22) mg·h·L^-1, AUC_(0-inf)分别为(1.32 ±0.20) 和(1.45 ±0.24) mg·h·L^-1,C_max分别为(0.30 ±0.05) 和(0.30 ±0.06) mg·L^-1,T_peak分别为(2.43 ±0.29) 和(2.55 ±0.46) h, T_1/2Ke分别为(6.9 ±2.5) 和(9.3 ±7.9) h。F_AUC(0-t) =96.4 ±21.1, F_AUC(0-inf) =93.7 ±20.7。 结论 格列美脲片剂和参比胶囊剂生物等效。     

反向高效液相色谱法测定盐酸伊托必利颗粒血药浓度及其人体药动学和生物等效性分析

目的: 测定人血浆中盐酸伊托必利颗粒的血药浓度并对其在健康人体内的药代动力学及生物等效性进行分析。方法: 采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定20 名男性健康志愿者单剂量口服100 mg 盐酸伊托必利颗粒剂(受试药)和盐酸伊托必利片(参比药)后,血浆中伊托必利浓度变化情况,用3P97 程序进行药代动力学分析。结果: 测得受试药和参比药C_max 分别为594.8 ±152.3 和628.6 ±261.4 μg·L^-1,T_max 分别为0.766 ±0.213 和0.900 ±0.392 h,T_12ke 分别为3.21 ±0.86 和3.49 ±0.77 h,AUC_0-15 分别为2266.0 ± 1340.9 和2339.4 ±1831.7 μg·L^-1·h^-1,AUC0-∞分别为2472.1 ±1800.3和2496.9 ±1952.3 μg·L^-1 ·h^-1。结论: 盐酸伊托必利颗粒的相对生物利用度为106.9 % ±27.3 %;选择C_max 、AUC_0-15 和AUC_0-∞进行三因素方差分析与双单侧t 检验,结果表明受试药与参比药具有生物等效性。     

利鲁唑片在健康男性人体内生物等效性研究

目的: 建立利鲁唑片生物浓度的固相萃取后HPLC-UV 检测方法, 研究其在健康男性人体内药代动力学和相对生物利用度。方法: 20 名健康男性志愿者单剂量随机交叉口服150 mg 利鲁唑片剂和进口参比制剂后于不同时间点静脉取血, 血浆经固相萃取, 甲醇洗脱吹干后用少量甲醇溶解后, 采用高效液相色谱-紫外检测器, 应用内标法计算利鲁唑浓度。结果: 利鲁唑片与参比制剂的主要药动学参数C_max 分别为930 ±321 和798 ±306 μg·L^-1, t_max 分别为0. 8 ±0. 5 和1. 2 ±0. 7 h, AUC_{0 ～ t} 分别为3361 ±890和3301 ±886 μg·h^-1·L^-1,AUC_{0 ～ ∞}分别为3661 ±886和3614 ±885 μg·h^-1·L^-1, t_1/2 分别为8. 2 ±2. 8 和8. 1 ±2. 6 h 。AUC_{0 ～ t} 和C_max 的90 %置信区间为:96. 11 %～ 107. 77 %和101. 6 % ±135. 9 %。AUC_{0～ t} 相对生物利用度为102. 8 %±15. 5 %。结论: 国产利鲁唑片剂和进口片两种制剂生物等效。