手性哌啶并咪唑啉二酮类化合物的除草活性研究

以2-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3(2H,5H)-二酮(a)为先导化合物，对苯环1-位N杂环手性以及5-位取代基进行变化，合成了12个手性哌啶并咪唑啉二酮类化合物，测试了其对百日草和苘麻生长的抑制率，并对其构效关系进行了研究。结果表明(R)-2-(4-氯-2-氟-5-炔丙氧基苯基)四氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3(2H,5H)-二酮(R-1)对百日草活性较好，(S)-2-(4-氯-2-氟-5-炔丙氧基苯基)四氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3(2H,5H)-二酮(S-1)对苘麻活性较好，与先导化合物a相当，为发现高除草活性PPO抑制剂提供指导。     

哌啶并咪唑啉二酮类化合物的除草活性研究

以2-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3(2H,5H)-二酮(a)为先导化合物,对苯环5-位取代基进行变化合成了11个哌啶并咪唑啉二酮类化合物,并测试了其对苘麻生长的抑制率.结果表明2-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3(2H,5H)-二酮(I...     

帕利哌酮或其药学上可接受的盐基本无杂质

正本文提供了杂质的帕利哌酮、3-[2-[4-[1-(4-氟代-2-羟苯基)甲酰氧基]乙基]哌啶基-1-基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(甲酰氧杂质),3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(脱杂质)和3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-7,8-二氢-6-氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4,9-     

相转移催化合成4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮的工艺

[方法]4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮是唑酮草酯的重要中间体。以4-氯-2-氟苯肼为原料,乙酸乙酯为反应溶剂,PEG-1000为相转移催化剂,经过脱水缩合、1,3-偶极加成、氧化脱氢等3步反应,合成4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮。[结果]研究了催化剂种类与用量、溶剂、反应温度、物料配比对反应收率的影响,得到优化后的反应条件:n(乙醛)∶n(氰酸钠)∶n(乙酸)∶n(次氯酸钠)∶n(聚乙二醇-1000)∶(4-氯-2-氟苯肼)为1.80∶1.60∶1.84∶1.60∶0.04∶1.0,反应温度20~25℃。[结论]该工艺原料易得、反应条件温和、操作简单、收率较好,具有良好的工业应用价值。     

新型杀菌剂氟噻唑吡乙酮的合成

[目的]改进合成工艺,缩短合成路线,提高总收率。[方法]以4-哌啶腈和氯代乙酰氯为起始原料,经酰胺化反应得到1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶、然后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑和硫化氢气体生成关键中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶;以1,3-二氯丙酮为原料,在氯化氢存在下与亚硝酸叔丁基酯反应生成3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯,然后与2,6-二氟苯乙烯环化得到关键中间体2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮。最后2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮与1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶反应得到目标产物氟噻唑吡乙酮。[结果]经1H NMR手段鉴定,产品结构与氟噻唑吡乙酮结构一致,总收率28.4%。[结论]该工艺简单经济,条件温和,适合工业化生产。     

妥卡替尼的合成研究

以2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过缩合、取代、环合、乌尔曼反应和水合肼还原硝基5步反应得到中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺，总收率28.8%。2-氨基-5-硝基苯腈先与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）缩合，再与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺环合得到N-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-6-硝基-4-喹唑啉胺，再经硝基还原得到N4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺，三步收率47.4%。同时，采用二硫化碳和2-氨基-2-甲基-1-丙醇为原料，经两步反应制备4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)噁唑三氟甲磺酸盐，收率68.6%。最后，N4-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺和4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)噁唑三氟甲磺酸盐以三乙胺为碱进行缩合反应得到妥卡替尼，收率62.8%，HPLC纯度99.08%。采用1HNMR、13CNMR和HRMS等对产物结构进行了表征。该合成路线原料廉价易得，为妥卡替尼的放大生产提供理论依据。     

一种SGLT1/2抑制剂的合成工艺

阐述了一种SGLT1/2抑制剂1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖(1)的合成方法。该方法以[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇(2)为原料,经过成环反应得到[(1R,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(3),化合物3经过氢化脱苄得到化合物(1)。该工艺路线操作简单,可操作性强,副反应少,反应收率高,适合工业化生产。     

基于1,3-偶极环加成的新型螺[吲唑-异噁唑]衍生物合成及表征

以1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮和取代芳香醛为原料,在碱性条件下缩合得到5-芳亚甲基-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮,再与腈氧化物进行1,3-偶极环加成得到系列4'-(4-芳基)-3'-(2,6-二氯苯基)-1-苯基-6,7-二氢-4'H-螺[吲唑-5,5'-异噁唑]-4(1H)-酮新化合物,采用NMR、IR、MS以及元素分析表征其结构。     

4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的合成研究

以对氯苄醇、3-溴丙炔为起始原料,经过醚化反应合成中间产物1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯,再与多聚甲醛、三乙胺经曼尼希反应,合成具有抗心律不齐功能的化合物4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺。通过GC-MS和1H NMR表征了产物结构。确定合成4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的较优条件为:1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯1 mmol,n(1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯)∶n(多聚甲醛)∶n(三乙胺)=1∶1∶2,溶剂为二氧六环,催化剂为氯化亚铜,其用量占原料质量的20%,反应温度90℃,反应时间6 h,在上述适宜条件下4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的得率为74.6%。     

4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的合成研究

以对氯苄醇、3-溴丙炔为起始原料,经过醚化反应合成中间产物1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯,再与多聚甲醛、三乙胺经曼尼希反应,合成具有抗心律不齐功能的化合物4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺。通过GC-MS和1H NMR表征了产物结构。确定合成4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的较优条件为:1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯1 mmol,n(1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯)∶n(多聚甲醛)∶n(三乙胺)=1∶1∶2,溶剂为二氧六环,催化剂为氯化亚铜,其用量占原料质量的20%,反应温度90℃,反应时间6 h,在上述适宜条件下4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的得率为74.6%。     

脲嘧啶类除草剂Tiafenacil的合成新方法

介绍了一种由中间体3-(2-氯丙酰基氨基)丙酸甲酯和3-(4-氯-2-氟-5-巯苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成Tiafenacil的新方法。     

西格列汀十元环杂质的合成

目的:为更好地对降血糖药磷酸西格列汀质量进行控制,合成了西格列汀原料药和制剂的有关物质(R)-10-(2,4,5-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-6,7,10,11-四氢-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4,7]三氮杂环葵烷-8,12(5H,9H)-二酮5。方法:以(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐为起始原料,经过缩合、氧化、关环三步反应得到西格列汀十元环杂质。化合物结构经~1H-NMR、MS谱确证,可作为磷酸西格列汀质量控制的杂质对照品。     

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成方法

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮是超高效含氟除草剂唑酮草酯的重要中间体,采用高温氟化的方法,通过优化反应条件,使目标化合物的合成收率达75.4%,含量达97.3%,降低了成本,更利于工业化生产.     

一种PARP抑制剂氟唑帕利的合成工艺

阐述了一种PARP抑制剂氟唑帕利{4-[[4-氟-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5 H-(1,2,4)三唑并(4,3-a)吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2 H-酞嗪-1-酮(1)}的合成方法。该方法以2-(三氟甲基)-(1,2,4)三唑并(1,5-α)吡嗪(2)为原料,经过氢化反应得到5,6,7,8-四氢-2-(三氟甲基)-(1,2,4)三唑并(1,5-α)吡嗪(3),化合物3与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟-苯甲酸(4)缩合得到化合物(1)。该工艺路线简短,操作简便,副反应少,反应收率高,适合工业化生产。     

对氯苯基卟啉-氨基酸及其锌配合物的合成和表征

为了探索氯的空间位置及不同的氨基酸对卟啉 -氨基酸化合物性能的影响 ,合成了 5 - [4-(3 -酪氨酸丙氧基 )苯基 ]- 1 0 ,1 5 ,2 0 -三 (4-氯苯基 )卟啉 ,5 - [4- (3 -组氨酸丙氧基 )苯基 ]- 1 0 ,1 5 ,2 0 -三(4-氯苯基 )卟啉 ,两种新型的尾式卟啉 -氨基酸化合物及其锌配合物 ,用元素分析 ,紫外 -可见光谱 ,红外光谱 ,核磁共振氢谱 ,质谱确证了其结构 ,并测试了其荧光光谱     

1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑类化合物的合成及杀菌活性研究

2,4-二氯苯乙酮经溴化得ω-溴-2,4-二氯苯乙酮,该化合物与丙三醇在对甲基苯磺酸催化下脱水,得2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环,该中间体与苯甲酰氯在常温下反应,合成了2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-苯甲酰氧基甲基-1,3-二氧戊环,然后与三氮唑钠盐在130℃反应36 h,之后在碱性条件下水解,获得1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-羟甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,再以吡啶为缚酸剂继续与甲磺酰氯反应,合成了1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,最后在碱性条件下,与12个不同结构的酚缩合成标题化合物1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑。标题化合物的结构用GC-MS、FTIR进行了表证。生物活性实验结果表明,12个标题化合物对水稻稻瘟病菌的抑菌率均在88.0%以上,其中,1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑达100%。1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑和1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-对硝基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对油菜菌核病菌的抑菌率分别为100%和97.8%;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对小麦赤霉病菌的抑制活性为91.2%。     

脲嘧啶除草剂氟嘧硫草酯的合成研究

研究除草剂氟嘧硫草酯合成新方法。以邻氟苯胺为原料，经酰胺化、氯代反应制备化合物N-(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯；在碱的作用下，与3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯关环合成化合物3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；经硫酸二甲酯甲基化，氯磺酸磺化，红磷/碘化钾/醋酸还原得到化合物(H) 3-(4-氯-2-氟-5-巯基苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮；最后再与3-(2-氯丙酰氨基)丙酸甲酯缩合得到目标化合物氟嘧硫草酯，收率70.1%。该路线工艺简单，原料易得，为工业化生产奠定了基础。     

N-[4氯-2-取代-5(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)苯基]-N-取代苯氧乙(丙)酰胺类化合物的合成及除草活性

[方法]脲嘧啶类化合物和苯氧羧酸类化合物均具有较高的生物活性.为了寻找高效、低毒的除草活性化合物,以2,4-二氯苯胺和3-氨基-4,4,4-三氟甲基丁烯酸乙酯为原料,经关环、氮甲基化、硝化、还原得到中间体3-(5-胺基-2,4-二氯苯基)-6-(三氟甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,其与芳氧乙(丙)酰氯反应,合成了16个未见文献报道的N-[4氯-2-取代-5(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)苯基]-N-取代苯氧乙(丙)酰胺类化合物(31,所有目标化合物结构均通过1H NMR、IR、LC/MS确认.[结果]在75 g a.i./hm2剂量下芽后茎叶处理,化合物3d、3f、3i化合物对刺苋、藜双子叶杂草的抑制率达90%以上,表现出较好的抑制活性;化合物3d、3f对苘麻的抑制率分别达80%、90%,但是大部分化合物无活性.[结论]将具有不同除草机理除草活性的脲嘧啶结构与苯氧羧酸结构有机的结合起来,从生物活性来看,初步设计的化合物不是很成功,该类化合物的结构优化正在进行中.     

水合肼还原制备2,4-二氯-5-炔丙氧基苯胺

[目的]水合肼还原制备除草剂丙炔噁草酮的关键中间体2,4-二氯-5-炔丙氧基苯胺。[方法]以FeCl3/C为催化剂,采用80%水合肼还原2,4-二氯-5-炔丙氧基硝基苯,70℃下反应4 h。[结果]反应收率75%,含量98.3%,还获得了2,4-二氯-5-烯丙氧基苯胺、2,4-二氯-5-正丙氧基苯胺2种副产物杂质,采用IR、1H NMR表征了结构。[结论]2,4-二氯-5-炔丙氧基硝基苯可以被水合肼还原制备2,4-二氯-5-炔丙氧基苯胺,同时其部分不饱和碳碳键也可以在此条件下被还原加氢。     

磷酸西格列汀有关物质的合成

为了控制治疗糖尿病药磷酸西格列汀产品质量,分别合成了欧洲药典9.0版收载的3种有关物质:7-[(3S)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(A),7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(B),7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(C),其结构经1H-NMR,13C-NMR,ESIMS等确证结构。