d-萘普生中间体2-(6’-甲氧基-2’-萘基)丙烯酸合成方法的研究

以丙酮酸乙酯 (Ⅱ )和 2 萘甲醚 (Ⅰ )为原料 ,在AlCl3 催化下反应合成了 2 羟基 2 (6’ 甲氧基 2’ 萘基 )丙酸乙酯 (Ⅲ )。最佳反应条件为 :n(Ⅱ )∶n(Ⅰ ) =1 2∶1 ,反应温度为 0～ 5℃ ,反应时间为 1 5h。Ⅲ经碱催化水解 32h得 2 羟基 2 (6’ 甲氧基 2’ 萘基 )丙酸 (Ⅳ ) ,此两步反应收率为 74 8%。Ⅳ经酸催化脱水得 2 (6’ 甲氧基 2’ 萘基 )丙烯酸 (Ⅴ ) ,收率为 84.6 %。Ⅴ经立体加氢即得d 萘普生 (Ⅵ )。     

阿戈美拉汀的合成新工艺

介绍了以7－甲基四氢萘－1－酮和氰乙酸为原料,合成（7－甲氧基－3,4－二氢－1－萘基）乙腈,再芳构化生成（7－甲氧基－1－萘基）乙腈,再还原乙酰化“一锅”反应得到阿戈美拉汀的全过程。全程反应条件温和,总收率约77％。     

RDEA3170合成工艺优化

以1,4-二溴萘为起始原料,经溴-镁交换、羧基化、酰胺化和脱水反应,优化了4-溴-1-萘甲腈(Ⅳ)合成方法。通过连续反应法,以Pd(PPh3)2Cl2催化实现了4-溴-1-萘甲腈的Miyaura硼烷基化及其产物(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯(Ⅴ)与2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸乙酯(Ⅰ)的Suzuki偶联,得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸乙酯(Ⅵ)。连续反应的最佳工艺条件为:n(联硼酸频那醇酯)∶n(Ⅳ)∶n(Ⅰ)∶n[Pd(PPh3)2Cl2]∶n(KOAc)∶n(K2CO3)=1.1∶1∶1∶0.06∶3∶3;KOAc和K2CO3分别作为Miyaura硼烷基化和Suzuki偶联反应的碱依次加入,相应的反应温度分别为80和110℃,反应时间分别为2和12 h。化合物Ⅵ水解得到产品RDEA3170[2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸],其结构经1HNMR和13CNMR表征。该合成工艺RDEA3170的总收率达到42%,适合工业化生产。     

新型抗抑郁药阿戈美拉汀的合成工艺研究

本研究解决当前工艺安全风险高、收率低的问题，以市售化学品(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为原料，经三氯化铝条件下使用四氢铝锂还原，然后再经氨化得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，然后经乙酰化、精制得到阿戈美拉汀，总收率85%～90%，纯度大于99.6%。考察了温度、碱液浓度对反应的影响，结果表明-5～5℃为中间体制备的最佳温度范围，40%的氢氧化钠处理是收率、质量以及安全性的最优条件。研究改进了工艺过程，研究了除杂工艺和后处理方式。     

1,3,8-三羟基-6-甲酰基-9,10-蒽醌的合成

以大黄素(Ⅱ)为原料,在丙酮中与硫酸二甲酯〔n(Ⅱ)∶n(硫酸二甲酯)=1∶20〕反应24 h得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌(Ⅲ),收率为95%;Ⅲ在过氧化苯甲酰及光引发下与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)〔n(Ⅲ)∶n(NBS)=1∶3.45〕在四氯化碳中反应25 h得到1,3,8-三甲氧基-6-二溴甲基-9,10-蒽醌(Ⅳ),收率为70%;Ⅳ在甲氧基乙醇中水解10 m in,经氯仿萃取得1,3,8-三甲氧基-6-甲酰基-9,10-蒽醌(Ⅴ),收率为96%;最后化合物Ⅴ在氮气保护及冰水浴条件下与三溴化硼〔n(Ⅴ)∶n(BB r3)=1∶10〕反应2 h,合成了目标化合物1,3,8-三羟基-6-甲酰基-9,10-蒽醌(Ⅰ),总收率为47.2%。     

1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇的合成

2 甲氧基萘经1,3 二溴 5,5 二甲基乙内酰脲盐酸催化溴化、Friedel Crafts乙酰化得到5 溴 6 甲氧基 2 乙酰基萘。在KOH、n BuOH和Et3N溶液中、w(Pd)=10%的Pd/C催化下,于60℃和常压下用H2氢化5 溴 6 甲氧基 2 乙酰基萘得1 (6 甲氧基 2 萘基)乙醇,收率98 7%。合成总收率94%(以2 甲氧基萘计)。     

一种有效制备2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯的方法

以环己酮和乙醛酸乙酯为原料,首先经酸性催化的Aldol缩合得中间体2-羟基-2-(2'-氧环己基)乙酸乙酯(Ⅶ),接着Ⅶ在碘酸-二甲基亚砜(HIO3-DMSO)体系下氧化、芳构化制得2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯(Ⅰ)。得到的最佳工艺条件为:以三氟乙酸为催化剂,n(乙醛酸乙酯)∶n(环己酮)=1∶10时,Ⅶ的收率为65.4%;氧化、芳构化反应中,n(HIO3)/n(Ⅶ)=2.0时,产物Ⅰ的收率为60.0%;对Ⅰ的结构进行了1HNMR,13CNMR和MS表征。     

水溶性紫杉醇衍生物的合成工艺

以巴卡亭Ⅲ（Ⅰ）为原料,经酯化、缩合、选择性脱保护等得到2''-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-紫杉醇盐酸盐（Ⅵ）。中间体7-O-苄氧甲酰基-紫杉醇（Ⅳ）与(R)-4-N,N-二甲基氨基-2-氟代丁酰氯盐酸盐（Ⅶ）酯化得到2''-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧甲酰基-紫杉醇盐酸盐（Ⅴ）,Ⅴ经氢解脱保护得到Ⅵ。探讨了三氟乙酸和乙酸体积比对合成化合物Ⅳ反应时间的影响;考察了在制备化合物Ⅴ时,(R)-4-N,N-二甲基氨基-2-氟代丁酸盐酸盐（Ⅷ）和催化剂（4-DMAP）的用量对Ⅳ转化率的影响。得到优化的实验条件为：V（三氟乙酸）∶V（乙酸）=1∶8;n（Ⅳ）∶n（4-DMAP）∶n（Ⅷ）=1∶3∶3。得到的产物Ⅵ采用核磁、质谱和碳谱进行了表征。此合成工艺操作简易,总收率大于60％,并且目标产物Ⅵ的HPLC纯度可达99%。     

1,2-二苯乙炔的合成研究

以溴苯和苯乙炔为原料,经过Sonogashira偶联反应得到1,2-二苯乙炔,产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。并对Sonogashira偶联反应条件进行研究,确定最佳条件为:物料比为n (溴苯)∶n (苯乙炔)=1.5∶1;催化剂Pd(PPh3)2Cl2用量为n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(苯乙炔)=0.04∶1;PPh3用量为n(PPh3)∶n(苯乙炔)=0.3∶1;Cu I用量为n(Cu I)∶n(苯乙炔)=0.1∶1;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂(V∶V=2∶1);反应温度70℃;反应时间8 h;产物收率为88.7%。按照最佳反应条件,4-甲氧基溴苯与4-甲氧基苯乙炔反应得到1,2-双(4-甲氧基苯基)乙炔,收率为84.3%。     

6-甲氧基-2-萘甲醛的合成研究

以6-甲氧基-2-乙酰萘（Ⅱ）为起始原料,经次氯酸钠氧化得到6-甲氧基-2-萘甲酸 (Ⅲ),然后与甲醇反应制得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯 (Ⅳ),二氢-双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠还原Ⅳ得到6-甲氧基-2-萘甲醇（Ⅴ）,最后Ⅴ经选择性氧化得到萘丁美酮的关键中间体6-甲氧基-2-萘甲醛（Ⅰ）。总收率为73.2%,并通过MS、1H NMR对产物结构进行了表征。