药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性）,但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响,可将PK 参数中的各种变异区分开, 指导用药方案的调整, 从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述。     

生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考

生理药代动力学模型（PBPK）是建立在机体生理学、解剖学、药物代谢和药物转运特性及其药物理化性质和药物与机体相互作用等基础上的。PBPK可以定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度;病理状态下药代动力学;研究特殊人群中药代动力学;基于动物数据预测人体药代动力学;基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学;指导药物制剂评价;基于体外药物转运、代谢和药效学/毒性数据和PBPK-PD预测在体药效和毒性;预测药物相互作用;评估代谢酶和转运体对药物处置贡献等。本文旨在结合案例评述PBPK在创新药物评价中的应用及值得注意的若干问题。     

前药的药代动力学研究进展

前药是自身无活性,在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计已成为改善药物的一些不良性质如水溶性低、生物利用度差、半衰期太短及缺乏理想的靶向性等的一种重要手段。然而如何从药物代谢动力学角度评价前药尚缺乏统一的标准。本文对近年来前药的药代动力学研究状况进行了概括总结,并提出如何从吸收、分布、代谢和排泄角度对前药的药代动力学性质进行全面评价。     

三维细胞模型在抗肿瘤药物早期药代动力学筛选中的应用进展

肿瘤治疗是近年来药物研发的热点,但肿瘤仍是全球致死率最高的疾病之一。造成这一现象的主要原因之一在于药物的PK/PD行为不佳,临床转化失败率极高。因此,完善药物临床前的动力学评价体系十分必要。由于在体动物模型的评价体系无法解释大量靶点在细胞内的抗肿瘤药物的动力学特征;单层细胞模型作为主流的体外评价模式,与实体瘤内的真实情况相差甚远。因此,亟需建立一种新的评价体系。三维细胞模型与传统的二维单层细胞相比,能够更真实地模拟实体瘤的生理状态及微环境,可以基于类组织水平、细胞水平、亚细胞水平全面评价药物的动力学行为,弥补了体内外研究的不足。本综述将基于以下两个方面对三维细胞及其在药代动力学中的应用进行全面的介绍:（1）三维细胞的培养方法及其与在体肿瘤组织的相似性;（2）三维细胞在抗肿瘤药物的药代动力学评价中的优势及应用。     

抗肿瘤纳米制剂药代动力学评价的研究进展

抗肿瘤药物水溶性差、药代动力学行为不理想等特征在临床应用中严重影响疗效。抗肿瘤纳米制剂的开发可以实现药物増溶的目的 ,能够改善抗肿瘤药物的药代动力学行为,具有良好的应用前景。本文综述了抗肿瘤纳米制剂的研究现状,分别从整体和细胞水平介绍其药代动力学行为特征,探讨抗肿瘤纳米制剂发挥优势可能的作用机制。     

肠道菌群对药物代谢动力学的影响及其在仿制药质量与疗效一致性评价中的思考

仿制药占我国化药市场的95%以上,其质量直接关系到国民用药的疗效和安全。以药代动力学参数为终点的生物等效性评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要内容。肠道菌群被认为对药物的药代动力学具有重要影响。本文综述了肠道菌群对药代动力学影响并分析其在仿制药质量与疗效一致性评价中的潜在意义。     

抗真菌药伏立康唑的临床药代动力学研究进展

伏立康唑为第2代三唑类广谱抗真菌药,临床广泛应用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌等真菌感染。本文对伏立康唑在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的药代动力学特征和影响研究,以及在不同人群中的药动学情况作一综述,促进临床的合理使用。     

比较美罗培南传统延长和优化延长输注在脓毒症大鼠不同组织中的药代动力学/药效动力学

目的: 利用微透析技术研究美罗培南不同输注方式在脓毒症大鼠不同组织药代动力学状况;用蒙特卡洛模拟美罗培南在脓毒症大鼠体内两种输注方式下的药效动力学,比较两者差异。方法: 12只雄性SD大鼠随机分为传统延长及优化延长2组（n=6）用于药代动力学实验。微透析探针植入大鼠颈静脉、股二头肌、皮下脂肪及肺。基于非房室模型计算药代动力学参数。通过蒙特卡洛模拟比较两种输注方式药效动力学差异。 结果: 两种输注方式下AUC组织（0-6 h）/AUC血浆(0-6 h)均小于1;传统延长和优化延长输注组间比较显示,Tmax在血液、肺组织、骨骼肌及皮下脂肪组织中差异具有统计学意义;在不同最小抑菌浓度（MIC）值时,优化延长输注方式游离美罗培南的在不同组织中的40%fT>MIC的目标获得概率（PTA）优于传统延长输注方式。结论: 根据血浆药物浓度可能会高估了抗生素的活性导致高估了其临床疗效,以组织液的药代动力学特点指导美罗培南用药较根据血浆中的药代动力学更为合理。实验PK/PD结果提示,美罗培南的优化延长输注的给药方案较传统延长输注的给药方案可能更为合理。     

中药复方药代动力学研究方法的评价与展望

生物效应法和药物浓度法是目前中药复方药代动力学研究中的两个基本方法, 近年来在此基础上有所发展。本文从各种方法的原理、特点、实际运用时的利弊等方面进行了评价, 并展望该领域的研究前景。     

利巴韦林含片的人体药动学及生物等效性研究

目的:建立人血浆中利巴韦林的HPLC-MS分析方法, 用以测定18 名健康男性受试者舌下含服不同厂家的利巴韦林含片后的血药浓度, 估算受试制剂和参比制剂的药动学参数, 评价两种制剂是否生物等效。方法:采用双周期随机交叉试验设计。分别给予18 名男性健康受试者试验制剂或参比制剂80 mg, 采集静脉血样, 血浆样品去蛋白后用HPLC/MS/MS 法检测药物浓度。计算药动学参数, 判定两制剂是否生物等效。结果:测定利巴韦林的线性范围为2 ~ 500 ng/mL (r² 为0.9944), 平均回收率>90 %, 日内RSD 和日间RSD 均<10 %。测得血浆中两种制剂的利巴韦林的主要药代动力学参数t_max 、C_max 、t _1/2 、AUC_{0 -72} 和AUC_0→∞分别为:(1.1 ±0.5) 、(1.1 ±0.4) h, (249±89) 、(232 ±65) ng/mL, (34 ±11) 、(34 ±11) h,(2828 ±1215) 、(2685 ±1096) ng^。h^。mL^-1, (3600 ±1568) 、(3416 ±1379) ng^。h^。mL^-1 。以AUC_{0 -72} 计算, 利巴韦林含片的相对生物利用度平均为(106±16) %。结论:本方法更简便、准确, 灵敏度得到很大提高。两种制剂的利巴韦林药代动力学参数无统计学差异, 具有生物等效性。     

丙泊酚注射液在中国健康志愿者中的药动/药效学研究

目的: 丙泊酚是临床上广泛使用的短效静脉麻醉药,本文通过研究丙泊酚的药动学和药效学特征,从而评价国产丙泊酚注射液与进口产品的治疗等效性。方法: 采用随机、双盲、两周期、交叉试验设计。共入组受试者24名,于不同周期分别给予试验制剂或对照药,周期间的洗脱期为 7 d。受试者在心电、脑电监护的情况下给药,给药前2 min至用药后 15 min 实时记录脑电双频指数(BIS值)、听觉诱发电位指数(AAI)、心率、呼吸、血压、血氧饱和度,记录麻醉时间。采用HPLC-Flu法测定血浆药物浓度。试验过程中记录不良事件。结果: 共23名受试者完成本试验,试验制剂与参比制剂的主要药动学参数如下: C_max 分别为 2.284 和 2.452 mg/L; t_max 分别为4 和 4 min; AUC_0-t 分别为 0.706 和 0.423 mg·h·L^-1; AUC_0-∞ 分别为 0.471 和 0.506 mg·h·L^-1。两制剂间的相对生物利用度为 93.1%。试验制剂与参比制剂的主要药效学参数如下:BIS_min分别为 51 and 53; AAI_min分别为18 和20; BISAUC_{0-15 min}分别为 373.4 和 342.7; AAIAUC_{0-15 min}分别为 892.5 和 850.5。结论: 国产丙泊酚注射液与进口产品在药动学及药效学均具有等效性,且安全性良好,故认为二者具治疗等效性。     

波生坦片在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的:评价中国健康受试者单剂量口服波生坦片受试制剂和参比制剂的人体生物等效性。方法:采用随机、开放、双序列、双周期交叉设计,24例中国健康男性受试者,分别在空腹和餐后情况下,单剂量口服波生坦参比和受试制剂各125 mg。采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中的波生坦及其活性代谢物羟基波生坦的浓度,以WinNonlin软件按非房室模型计算药代动力学参数,进行生物等效性评价。结果:空腹试验,受试和参比制剂波生坦主要药代动力学参数：Cmax分别为(2.72±1.09)、(2.59±1.02) μg/mL,AUC0-t分别为(13.51±4.55)、(12.61±4.25) μg·mL-1·h,AUC0-∞分别为(14.04±4.46)、 (13.02±4.24) μg·mL-1·h,tmax分别为(3.75±0.81)、(3.98±0.76) h,t1/2分别为(2.70±0.88)、(2.77±0.91) h。餐后试验受试和参比制剂波生坦主要药代动力学参数：Cmax分别为(2.84±0.68)、(2.95±0.99) μg/mL, AUC0-t分别为(14.66±4.27)、(15.34±6.09) μg·mL-1·h, AUC0-∞分别为(15.04±4.41)、(15.68±6.19) μg·mL-1·h,tmax分别为(3.98±1.05)、(3.98±1.21) h,t1/2分别为(2.55±0.65)、(2.71±0.63) h。空腹和餐后试验,两制剂波生坦的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax经对数转换后行方差分析,两制剂在给药顺序、制剂间及周期间均无统计学差异(P＞0.05)。在α=0.05水平上行双单侧t检验,AUC0-t、AUC0-∞、Cmax的90%置信区间均在80%～125%的等效区间范围内。结论:波生坦片受试制剂与参比制剂在空腹和餐后条件下均具有生物等效性。     

卡培他滨片在肿瘤患者中的生物等效性研究

目的：研究卡培他滨片受试制剂与参比制剂在肿瘤患者中餐后单剂量给药后的药物代谢、生物等效性及安全性。方法：采用单剂量、随机、开放、双周期自身交叉研究设计。肿瘤患者口服卡培他滨片受试制剂或参比制剂0.6 g后,多点采集血样,HPLC-MS/MS法测定口服给药后血浆中卡培他滨及活性代谢产物5-氟尿嘧啶（5-FU）的血药浓度。Phoenix WinNonlin7.0软件分析卡培他滨及5-FU的药动学参数,对受试制剂及参比制剂的生物等效性进行系统性评价。结果：受试制剂和参比制剂在肿瘤患者体内药物代谢动力学参数相近。参比制剂和受试制剂药物代谢动力学参数（Cmax,tmax,AUC0-t和AUC0-∞）分析表明,卡培他滨Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间分别为84.48～106.7、93.03～96.54和96.34～102.8。5-FU Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间分别为84.32～99.67,90.55～98.76和96.99～103.48,均在生物等效性范围（80.00%～125.0%）之内,且无严重不良事件发生。结论：现有研究对象结果显示,肿瘤患者口服卡培他滨片受试制剂和参比制剂具有良好的生物等效性。     

Evolutionary multi-objective design optimisation with real life uncertainty and constraints

This paper presents the application of a robust evolutionary multi-objective evaluation technique for design optimisation in constrained problems with real life uncertainty. The design optimisation approach handles uncertainty using statistical formulations. The approach handles uncertainties associated both with design variables and design criteria. Constraints violation within the neighbourhood of a design is considered as part of a measurement for degree of feasibility and robustness of a solution. An industrial case study is presented on long product rolling system to minimise thermal effects and mechanical stress. The case study incorporates real life design variable tolerance and model sensitivity and process uncertainties.     

空腹和餐后状态下盐酸西替利嗪片的生物等效性研究#br#

目的：评价中国健康人群空腹和餐后状态下口服盐酸西替利嗪片的生物等效性。方法：采用单剂量、随机、开放、两制剂、两周期、交叉对照的试验设计，健康受试者每周期在空腹或餐后状态下口服受试制剂和参比制剂盐酸西替利嗪片10 mg。采用经验证的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定西替利嗪的血浆浓度，使用WinNonlin 6.3计算药动学参数并用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果：空腹状态下，受试制剂和参比制剂中西替利嗪Cmax分别为（402±84）、（379±53） ng/mL，AUC0-t分别为（2 520±491）、（2 455±480） ng·mL-1·h，AUC0-∞分别为（2 623±483）、（2 608±441） ng·mL-1·h。餐后状态下，受试制剂和参比制剂中西替利嗪Cmax分别为（221± 55）、（221±36）ng/mL，AUC0-t分别为（2 046±524）、（2 067±513） ng·mL-1·h，AUC0-∞分别为（2 142±508）、（2 165±500） ng·mL-1·h。受试制剂和参比制剂西替利嗪Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比的90%置信区间均在80.00%～125.00%的生物等效性范围内。结论：盐酸西替利嗪片受试制剂和参比制剂在空腹和餐后状态下均具有生物等效性。     

State-space analysis of mode-coupling in orthogonal metal cutting under wave regeneration

In this paper, mode-coupling in orthogonal metal cutting is analyzed in the state-space domain. Closed-form equations are obtained for eigenvalues and eigenvectors of the joint system formed by the cutting process and the mechanical structure, as a function of cutting conditions and structure modal parameters. System stability is analyzed and variations of the joint system natural frequencies are proposed for monitoring stability, forces and indirectly tool condition. Finally, experimental tests are presented to validate theoretical formulations in orthogonal aluminium cutting.By means of a state-space domain analysis of the joint system, formed by the cutting process and the machine structure, it is possible to obtain mathematical formulations that quantitatively relate joint system natural frequencies to system stability. Therefore, it is possible to detect chatter vibrations before work piece quality is affected by monitoring vibrations during machining. These formulations facilitate the development of robust active vibration control system which will improve machine tool stability in the future.     

A laboratory evaluation of 1,1,1 - trichloroethane – metal-inhibitor systems

Commercial formulations of 1,1,1-trichloroethane contain a variety of organic compounds that serve as metal stabilizers. A number of screening tests are available for evaluating new inhibitor candidates. This paper describes a series of tests which together serve as a comparative screening evaluation for new solvent formulations.