伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展

伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异。本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析。阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据。     

抗真菌药伏立康唑的临床药代动力学研究进展

伏立康唑为第2代三唑类广谱抗真菌药,临床广泛应用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌等真菌感染。本文对伏立康唑在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的药代动力学特征和影响研究,以及在不同人群中的药动学情况作一综述,促进临床的合理使用。     

甲氨蝶呤及其活性代谢产物在类风湿关节炎患者体内的药动学模型研究

目的: 通过模型化方法定量研究甲氨蝶呤(MTX)及其活性代谢产物(多谷氨酸结合物,MTXPG_n)在类风湿关节炎(RA)患者血浆、红细胞及骨关节液的药动学特征。方法: 使用Digitizer软件获取四篇文献中RA患者经口服、静脉、膝关节液注射三种方式给MTX后MTX及MTXPG_n在血浆、红细胞、骨关节液的时间-浓度数据,由ADAPT 5软件使用最大似然算法对这些数据同时进行非线性拟合分析,通过一个基于半生理特征的药动学模型获取MTX及MTXPG_n在RA患者体内的血液和骨关节液中的药动学参数。结果: 本文建立的PK模型可使用基本二房室模型较好描述血浆与关节液中MTX药动学特征,血浆与骨关节液中央室中的MTX可相互分布;可使用由血浆中央室以一级速率常数进入红细胞的五房室模型较好描述红细胞中MTXPG_1-5的药动学特征,这五种物质之间可相互依次转化,并以相同速率常数被清除。其中的红细胞体积参数引用了健康人生理参数。上述估计的系统参数均接近于RA患者的生理、病理报告值,显示本模型估计值合理,并且除骨关节液中的分布清除率估计精密度略大于50%(56.7%)以外,其他参数均小于50%,显示参数估计可靠。结论: 本文成功建立了MTX及MTXPG_n在RA患者体内的基于半生理的药动学模型,该模型有助于定量理解MTX及MTXPG_n在RA患者循环系统以及骨关节液药效部位之间的药动学特征。     

中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据,建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK）,为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数,建立个体化给药方案,指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样,共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系,并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg）,K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32,52.36）、0.160 h-1（0.05,0.23）和25.322 L（2.50,52.51）、0.193 h-1（0.06,0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001,4.153）和0.588（0.014,3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型,能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征;为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

伏立康唑的药效学研究评价

伏立康唑作为一线的抗真菌治疗药物，其临床应用越来越广泛。伏立康唑变异大，临床治疗过程中发现其药效学特征在不同人群有很大区别。本文围绕伏立康唑的药效学研究进行综述和评价，明确不同人群中影响药效学的因素，着重从临床疗效角度出发浅谈剂量调整的一般思路和对策。在特殊人群中，治疗药物监测结合药动学/药效学模型的仿真可以提高剂量调整的准确性。     

蝙蝠葛碱在Beagle犬体内的药动学与其对心电图的影响

目的: 建立药动学-药效学结合模型分析蝙蝠葛碱在犬体内药动学与其对心电图影响之间的关系。方法: 蝙蝠葛碱6mg·kg^-1静脉注射后,8h内定时取血,同时观察并记录心电图变化。采用反相高效液相-紫外法测定血浆中蝙蝠葛碱的浓度。应用3P97程序药动-药效参数估算程序对血药來度和效应时间数据进行估算。结果: 蝙蝠葛碱在犬体内动力学行为符合二房室开放模型,t_1/2α=0.049 土0.016 h;t_1/2β=2.7±0.6h。编福葛滅对HR的最大抑制率为（26.4±6.1)%,对PR, QRS,和Q-Tc间期的最大延长率分别为（33.7±10.0)%、（35.6±12.0)%和（25.5±9.4)%。效应滞后于血药浓度10～15 min。药理效应与效应室浓度之间的关系符合sigmoid-E_max模型。结论: 以上模型很好地描述了蝙蝠葛碱在犬体内的血药浓度与其对心电图的药理效应之间的关系。     

替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学/药效学研究进展

目的：为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法：以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献,对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献73篇,其中有效文献8篇,收集到替加环素群体药动学研究8篇,药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型,其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的,在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外,也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点,为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效,有必要进行治疗药物监测。     

前交叉韧带重建术后患者感染治疗方案的选择与个体化用药的思考

目的:探讨临床药师在前交叉韧带重建术后感染患者个体化药物治疗方案中的作用,为临床合理用药提供参考。方法: 临床药师参与前交叉韧带重建术后感染患者的药物治疗,根据患者情况,协助医师制订初始抗感染及结合万古霉素血药浓度监测和群体药动学模型拟合,进行个体化治疗方案的调整,对患者用药全程进行药学监护,评价药物治疗效果。结果: 临床药师及时根据血药浓度监测结果,给出医师换药的建议,治疗效果佳。结论:临床药师通过参与前交叉韧带重建术后患者感染的治疗过程,为患者制定个体化的用药方案,保证了患者用药的安全、有效、合理。     

新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑

群体药动学/药效学研究以及基于此之上的量效关系研究已成为新药研发与监管的工具与重要组成部分。将其有机地嵌入新药研发和评审过程中,将能够使研发和评审更为高效,并回答一些传统药动学/药效学无法回答的问题。作为专家共识,本文对群体药动学/药效学研究在新药研发与评审中的应用、试验设计、模型分析方法、分析结果的质量控制与研究报告内容进行了论述。作者们期望本文能为群体药动学/药效学研究在我国新药研发中的应用提供积极有益的参考。     

药动学-药效学结合模型的研究进展

本文主要对近年来药动学-药效学结合模型在模型建立、药理学、毒理学、临床应用及新药研发等方面的进展进行了综述, 并展望其发展前景。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

卡培他滨在中国乳腺癌患者中的群体药代动力学研究

目的：评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法：选取78例中国乳腺癌患者为研究对象，餐后单次口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g/片，4片）后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）检测血浆中卡培他滨的血药浓度，以非线性混合效应软件及模型（NONMEM）对检测数据进行分析，建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果：最终建立的吸收及消除模型为一室模型，模型的清除率（CL/F）药代动力学公式为：CL/F=291×eηCL ×（CCR÷93.1）0.47。群体药代动力学参数如下：CL/F为291 L/h，表观分布容积（V/F）为556 L，吸收速率常数（Ka）为1.05 h-1。同时发现，肌酐清除率（CCR）对卡培他滨的清除有显著影响。 结论：所得模型稳定，能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征，可用于临床个体化给药方案的制订。     

乳腺癌患者体内他莫昔芬的群体药代动力学研究

目的:考察他莫昔芬（TAM）在乳腺癌患者体内的药物代谢动力学特征,以及可能的影响因素。方法:采集规律服用TAM的乳腺癌患者的血液样本,使用HPLC-MS/MS测定TAM及其代谢产物Endoxifen的血药浓度,以非线性混合效应模型法（NONMEM）进行分析,得到群体药代动力学参数,与文献中TAM药代动力学参数进行比较,并用Bootstrap对最终模型进行验证。结果:共29例患者参加该研究,平均年龄（46.9±6.4）岁,体质量指数（BMI）为（23.70±2.87） kg/cm2。最终模型的药代动力学参数估计值分别为,Ka为0.830 h-1;CLTAM为6.61 L/h;CLMET为0.707 L/h;VTAM为753 L;VEND为400 L;CLEND为5.10 L/h;Q为61.8 L。协变量筛选,在向前包容过程中显示有机阴离子转运多肽OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对代谢常数CLTAM有影响（P<0.05）,但向后剔除过程未发现有显著性影响的协变量（P<0.001）。Bootstrap结果显示最终模型稳健率达96.8%。结论:本研究成功构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,并从定量的角度为TAM临床个体化用药提供参考信息。     

头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

抗癫痫新药托吡酯药代动力学研究现状1

本文综述了抗癫痫新药托吡酯近年来药代动力学的研究现状。从单剂量、多剂量以及与其它药物联合应用时药动学参数的确定, 到各种因素如年龄、疾病等影响下药动学参数的改变, 揭示出该药在正常人体及病态下体内代谢、排泄的规律, 为我国癫痫病患者临床合理用药提供参考资料。     

肾功能不全患者人群中替考拉宁群体药代动力学模型的建立与验证

目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响，本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型，分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据，采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析，建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外，收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据，通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征，替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L，清除率群体典型值为0.13 L/h，肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量，合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能，可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。     

生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetics,PBPK）是定量药理学的主要研究领域之一,其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用,包括药物早期开发阶段的人体药动学（pharmacokinetics,PK）预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来,PBPK模型在工业界的应用越来越广泛,监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及,将PBPK模型与其他常用建模方法,包括群体药代动力学（population pharmacokinetics,PopPK）、药代动力学/药效动力学（pharmacokinetic/ pharmacodynamic,PK/PD）模型和基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis,MBMA）相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状,并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。