头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

卡培他滨在中国乳腺癌患者中的群体药代动力学研究

目的：评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法：选取78例中国乳腺癌患者为研究对象，餐后单次口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g/片，4片）后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）检测血浆中卡培他滨的血药浓度，以非线性混合效应软件及模型（NONMEM）对检测数据进行分析，建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果：最终建立的吸收及消除模型为一室模型，模型的清除率（CL/F）药代动力学公式为：CL/F=291×eηCL ×（CCR÷93.1）0.47。群体药代动力学参数如下：CL/F为291 L/h，表观分布容积（V/F）为556 L，吸收速率常数（Ka）为1.05 h-1。同时发现，肌酐清除率（CCR）对卡培他滨的清除有显著影响。 结论：所得模型稳定，能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征，可用于临床个体化给药方案的制订。     

肾功能不全患者人群中替考拉宁群体药代动力学模型的建立与验证

目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响，本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型，分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据，采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析，建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外，收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据，通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征，替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L，清除率群体典型值为0.13 L/h，肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量，合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能，可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。     

乳腺癌患者体内他莫昔芬的群体药代动力学研究

目的:考察他莫昔芬（TAM）在乳腺癌患者体内的药物代谢动力学特征,以及可能的影响因素。方法:采集规律服用TAM的乳腺癌患者的血液样本,使用HPLC-MS/MS测定TAM及其代谢产物Endoxifen的血药浓度,以非线性混合效应模型法（NONMEM）进行分析,得到群体药代动力学参数,与文献中TAM药代动力学参数进行比较,并用Bootstrap对最终模型进行验证。结果:共29例患者参加该研究,平均年龄（46.9±6.4）岁,体质量指数（BMI）为（23.70±2.87） kg/cm2。最终模型的药代动力学参数估计值分别为,Ka为0.830 h-1;CLTAM为6.61 L/h;CLMET为0.707 L/h;VTAM为753 L;VEND为400 L;CLEND为5.10 L/h;Q为61.8 L。协变量筛选,在向前包容过程中显示有机阴离子转运多肽OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对代谢常数CLTAM有影响（P<0.05）,但向后剔除过程未发现有显著性影响的协变量（P<0.001）。Bootstrap结果显示最终模型稳健率达96.8%。结论:本研究成功构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,并从定量的角度为TAM临床个体化用药提供参考信息。     

万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学

目的: 建立万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学模型,为精准用药提供参考。方法: 招募56例开颅术后患者,其术野区置留引流管引流脑脊液。所有患者给予万古霉素进行抗感染治疗,并于预设时间同时采集患者的血液与脑脊注液样本,测定样本中万古霉素的药物浓度。采用非线性混合效应模型法建立万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学模型,考察多个因素对模型拟合优度的影响,图形诊断,bootstrap与可视化预测检测方法验证模型的可靠性。结果: 万古霉素在开颅术后患者颅内模型可采用三室模型进行拟合,脑脊液总细胞计数与药物透过血脑屏障进入脑脊液存在显著相关性,脑脊液流出量对药物在脑脊液中的消除具有显著影响。模型拟合值与bootstrap中位数相近,且均包含于95%置信区间内。可视化预测检测法验证发现模型具有很好的预测性。结论: 该模型有助于临床医师通过测定脑脊液总细胞计数与脑脊液引流量,预测脑脊液中的药物浓度,提高治疗的有效性与安全性。     

中性粒细胞缺乏患者万古霉素群体药代动力学模型的建立

目的：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素群体药代动力学（PPK）模型。方法：收集我院血液内科静脉使用万古霉素的中性粒细胞缺乏成人患者（n=77）的临床资料和用药信息，监测万古霉素血药谷浓度和峰浓度，使用非线性混合效应模型（NONMEM）的建模方法建立该人群的万古霉素PPK模型并进行评估和验证。结果：所建模型为二室模型，最终模型公式为：清除率CL=6.84×（BW/70）0.75×（CLCR/116）0.895×exp（η1），中央室分布容积V1=20.5×（BW/70）×exp（η2），室间转运速率Q=15.2×（BW/70）0.75×exp（η3），外周室分布容积V2=50×（BW/70）×exp（η4），（BW为体质量，CLCR为肌酐清除率）。采用拟合优度图和模型预测诊断图以及非参数Bootstrap法进行模型的内部验证，采用26个相同入组条件的患者数据进行外部验证，表明模型具有良好的稳定性和准确性。结论：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素PPK模型，有助于实现该人群万古霉素的个体化应用。     

比阿培南在老年患者中的合理应用及疗效评价

比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素,但说明书中并未明确老年患者如何用药。本文主要综述药物在老年人体内的代谢特点、比阿培南在老年患者体内的代谢动力学特征以及临床疗效和不良反应,为老年患者合理应用比阿培南提供依据。比阿培南在老年患者体内的代谢动力学参数如血浆药物浓度时间曲线、尿中原形累积排泄率及半衰期与年轻患者无明显差异,仅总清除率和肾脏清除率呈年龄相关性下降。因此,比阿培南应用于中、重度感染老年患者,在肾功能随年龄正常下降时无需调整给药剂量,而当肾功能严重衰竭(肌酐清除率<21.1 mL/min)时应酌情减量。     

基于模型的Meta分析建立中国老年人群美罗培南群体药动学模型

目的：采用基于模型的Meta分析,建立美罗培南在中国老年人群的群体药动学模型。方法：通过文献检索,提取药物剂量、采样时间点、浓度、样本量、年龄、性别、体质量和肌酐清除率等数据。用NONMEM建立群体模型,采用逐步递归法筛选协变量。自举法和可视化检验（VPC）分别验证模型的稳定性和预测能力。结果：美罗培南的药动学采用二房室描述。经过协变量筛选,最终模型纳入肌酐清除率对CL,体质量对V1的影响。自举法验证和VPC检验都显示模型的良好稳定性和预测能力。结论：通过基于模型的Meta分析的方法,建立一个更加具有代表性的美罗培南的中国老年人群体药动学模型。     

HPLC-MS法研究碘化N-正丁基氟哌啶醇在兔体内的药代动力学

目的: 研究碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)在兔体内的药代动力学过程。方法: 6只新西兰兔耳缘静脉注射碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)2.0 mg·kg^-1后采集血样,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用技术测定血浆药物浓度,并用3p97 软件拟合计算药代动力学参数。结果和结论: 兔耳缘静脉给药后的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,其主要药动学参数为:分布半衰期T_12α是0.10 h,消除半衰期Σ_12β 是6.4 h,曲线下面积AUC 为183 μg·h^-1·L^-1,中央室分布容积VC 为4 L,清除率Cl 为12.9 L·h^-1。HPLC-MS 联用方法测定F2 血药浓度,灵敏度高,专属性强。     

临床常用尼群地平片在大鼠体内药代动力学比较研究

目的: 研究大鼠灌胃不同厂家尼群地平片后体内药代动力学的一致性。 方法: 固体灌胃给予SD雄性大鼠尼群地平 50 mg/kg,用液质联用的方法测定不同时间的血药浓度,用DAS 3.0 数据处理系统对测得的血药浓度数据进行药代动力学参数的计算。 结果: 三个原料药生产厂家的测定结果显示,晶Ⅳ型尼群地平原料药较常用晶型即晶Ⅰ型有着更好的药物吸收和相对生物利用度,为优势药物晶型;随机抽取的临床常用的16个不同厂家尼群地平产品的大鼠体内药代动力学参数结果呈现差异性,C_max、t_max、t_1/2、AUC_(0-t)四个主要参数的最大差异分别可以达到 2.5、24.4、4.5 和 1.6 倍之多。 结论: 不同厂家的尼群地平片在大鼠体内的药代动力学过程存在显著差异,化合物的晶型状态是导致差异的一个重要因素。     

中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据,建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK）,为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数,建立个体化给药方案,指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样,共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系,并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg）,K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32,52.36）、0.160 h-1（0.05,0.23）和25.322 L（2.50,52.51）、0.193 h-1（0.06,0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001,4.153）和0.588（0.014,3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型,能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征;为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

脓毒症患者在接受持续血液透析滤过时哌拉西林他唑巴坦的药代动力学研究

目的: 分析接受持续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）的脓毒症患者哌拉西林/他唑巴坦的药代动力学特点及其影响因素，为临床制定更加合理有效的给药方案提供参考。方法: 选取2014年6月到2016年5月间入住一综合性三级乙等医院重症监护病房接受持续肾脏替代治疗（CRRT）的脓毒症患者作为研究对象。30 min内给予患者首剂4.5 g哌拉西林/他唑巴坦后，采用高效液相色谱法分别对给药结束后0、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480 min的静脉血样进行药物浓度测定，采用无房室方法进行药动学分析，DAS 3.2.1软件计算药代学参数，采用线性回归分析患者特征及CRRT参数与药代动力学的关系。以给药后8 h内血药浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的时间大于50%（f%T_＞MIC＞50%）作为药效学达标的指标。结果: 总共纳入8名患者。CVVHDF均采用前稀释方式。哌拉西林和他唑巴坦的峰浓度（C _max）分别为116.11（98.03～152.29）和21.60（15.9～29.69） mg/L，分布容积（V _d）分别为1.05（0.70～1.56）和0.69（0.56～0.78）L/kg，清除半衰期（t _1/2）分别为4.79（3.30～8.27）和4.38（3.35～5.52）h，总清除率（CL）分别为7.67（5.66～9.71）和6.11（4.36～10.03）L/h。多因素分析提示哌拉西林的Cmax与置换液流速显著负相关（β：-0.854，95%CI：-0.148～-0.036，P=0.007），CL与废液流速显著正相关（β：0.883，95%CI：0.133～0.433，P=0.004）。 假设MIC≤16 mg/L时所有患者均达到药效学目标，当16 mg/L＜MIC＜32 mg/L时，仅有5名患者（62.5%）达标，而当MIC≥64 mg/L，则所有患者均未能达标。结论: 哌拉西林/他唑巴坦在脓毒症患者接受CVVHDF时无论是哌拉西林还是他唑巴坦均表现为C _max明显降低、t _1/2明显延长、CL降低，哌拉西林和他唑巴坦的CL和t _1/2基本一致。对于行CVVHDF的脓毒症患者，当细菌的MIC＞32 mg/L，首剂给予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g可能剂量不足。     

前交叉韧带重建术后患者感染治疗方案的选择与个体化用药的思考

目的:探讨临床药师在前交叉韧带重建术后感染患者个体化药物治疗方案中的作用,为临床合理用药提供参考。方法: 临床药师参与前交叉韧带重建术后感染患者的药物治疗,根据患者情况,协助医师制订初始抗感染及结合万古霉素血药浓度监测和群体药动学模型拟合,进行个体化治疗方案的调整,对患者用药全程进行药学监护,评价药物治疗效果。结果: 临床药师及时根据血药浓度监测结果,给出医师换药的建议,治疗效果佳。结论:临床药师通过参与前交叉韧带重建术后患者感染的治疗过程,为患者制定个体化的用药方案,保证了患者用药的安全、有效、合理。