公斤级阿维巴坦钠的合成工艺

摘要：用药物合成设计手段对阿维巴坦钠的合成工艺进行改进并实现公斤级规模放大。以廉价易得的L-焦谷氨酸为原料,经酯化、叔丁氧羰基保护、硫叶立德开环、苄氧胺盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构建5位手性碳、异构体拆分得到高纯度草酸盐。草酸盐经氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和钠离子交换反应得到阿维巴坦钠。本工艺反应条件温和,后处理操作简便,工艺更绿色。实现阿维巴坦钠公斤级制备工艺,总收率19.7%,HPLC纯度99.8%。     

阿维巴坦钠工艺杂质的合成研究

研究了阿维巴坦钠工艺杂质的合成工艺,以便对阿维巴坦钠的质量进行控制。以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐为起始原料,经缩合、水解、磺酰胺化、脱保护、磺酰化、盐交换等反应制备(2S,5R)-7-氧代-N-磺酸基-6-磺酸氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺二钠盐。目标产物的化学结构经质谱、~1HNMR和~(13)CNMR等确证,纯度为99.3%,总收率为15.7%(以原料计算)。该工艺反应条件温和、操作简便,为阿维巴坦钠工艺杂质的合成提供了一种新选择。     

阿维巴坦非对映异构体的合成研究

利用制备阿维巴坦关键中间体(2 S,5 R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐的结晶母液,经硫酸结晶得到其非对映异构体(2 S,5 S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯硫酸盐,然后以此化合物为起始原料经游离,氨化反应,合环反应,氢化磺酰化反应,盐交换结晶合成一种阿维巴坦非对映异构体.其结构通过1...     

除草剂苯磺隆的合成工艺

由邻甲氧羰基苯磺酰胺和氯甲酸甲酯为起始原料，经过酯化、胺解二步反应合成了苯磺隆，确定了各步反应的较佳工艺条件。总收率为81．3％，原药纯度达96％。该工艺具有原料易得，反应步骤少等特点。     

末端碘代的保护氨基酸的合成

采用一锅法,以(S)-1-叔丁基-2-叔丁氧羰基氨基-天冬氨酸为原料,经还原反应和碘代反应合成了标题化合物,总收率55%;以(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丝氨酸为原料,经酯化反应和碘代反应合成了标题化合物,总收率70%。其结构经1HNMR和13CNMR表征。     

2-甲氧羰基苯磺酰氯的合成

2-甲氧羰基苯磺酰氯是合成除草剂氟嘧磺隆的一个重要中间体,以2-氯苯甲酸为原料,经亲核取代、酯化、氧化反应制得2-甲氧羰基苯磺酰氯,总收率48.9%,目标化合物的结构经IR、1HNMR、13CNMR、熔点测定进行了表征。     

盐酸咪达普利的合成

N-苄氧羰基-L-天冬酰胺经环化、酯化、甲基化,脱苄氧羰基得到关键中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯.再与由N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸进行酰化反应,利用氯化氢脱去叔丁基,得到咪达普利盐酸盐,总收率约为26％(以N-苄氧羰基-L-天冬酰胺计).     

乙氧苯酯的合成工艺改进

以对氨基水杨酸为原料，经酯化、酰化和烃化反应得乙氧苯酯，总收率为８７．４％。讨论了投料比、反应温度和反应时间对收率的影响，并改进了合成工艺。     

γ—戊内酯微生物还原法的合成研究

本文报道了以乙酰丙酸为原料经酯化、微生物羰基还原及内酯化反应合成γ-戊内酯的方法。尤其对微生物法还原乙酰丙酸乙酯的工艺进行了详细研究。     

除草剂苯磺隆的合成工艺

由邻甲氧羰基苯磺酰胺和氯甲酸甲酯为起始原料,经过酯化、胺解二步反应合成了农药苯磺隆,确定了各步反应的较佳工艺条件。试验表明,反应时间8h;n(邻甲氧羰基苯磺酰胺甲酸甲酯):n(2-甲氨基-4-甲氧基-6-甲基均三嗪)=1∶1.04;甲苯蒸出,补入新鲜甲苯量90.6mL,总收率为81.3%,原药纯度达96%。该工艺具有原料易得,反应步骤少等特点。