国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

11C-Gefinitib自动化合成及Micro PET显像

Gefinitib是小分子EGFR(epidemal growth factor receptor)抑制剂,用于非小细胞肺癌治疗。本研究以11C-CH3-Triflate为甲基化试剂,全自动合成了11C-Gefinitib,并用荷A549肿瘤为模型评价了肿瘤特异性摄取。在国产PET自动化11C多功能合成模块上,用11C-CH3-Triflate与7-去甲基Gefinitib在碱性条件下反应,经HPLC纯化和固相萃取得11C-Gefinitib,采用MicroPET/CT显像评价肿瘤特异性摄取。结果表明,自动化合成11C-Gefinitib占时28 min,合成效率为30%–35%(校正效率,n>5),产品放化纯度大于99%,比活度为55.5GBq/μmol。Micro PET/CT显像表明,荷A549肿瘤明显摄取放射性,并被50 mg/kg冷Gefinitib所阻断。结果表明,11C-Gefinitib有望用于临床Gefinitib治疗非小细胞肺癌疗效评价。     

PET示踪剂~(11)C-氟马西尼的合成及质量控制

为制备满足临床应用需要的~(11)C-氟马西尼,以~(11)C-CH3I为甲基化试剂,使用国产PET-CM-3H-IT-I型模块对~(11)C-氟马西尼的制备及纯化方法进行改进。用液相法合成~(11)C-CH3I,研究反应溶剂、碱性强度、碱量、反应温度对合成效率的影响,优化~(11)C-氟马西尼的合成条件。优化后的条件为:先将~(11)C-CH3I在室温下通入含1mg去甲基氟马西尼前体和1mg氢化钠的200μL DMF溶液中,加热至55℃恒温反应2min。反应物经半制备HPLC分离收集粗产品,再经SEP-PAK C-18柱固相萃取,对产品质量进行分析。结果表明,以捕获~(11)C-CO2计算,~(11)C-氟马西尼合成时间为(26±2)min,经衰减校正后放化产率为(45±4)%(n=10),产品放化纯度大于99%,放射性浓度为370~550 MBq/mL,比活度为4.7TBq/mmol,产品细菌和热源检测结果符合规定。通过优化反应条件,大幅度提高了标记率,用国产合成模块能够制备高质量、高比活度的~(11)C-氟马西尼,满足临床应用需求。     

国产氟多功能模块合成雌激素受体显像剂16α-[18F]氟-17β-雌二醇

采用国产氟多功能模块,以3-甲氧基甲基-16,17-O-磺酰基-表雌三醇-O-环状砜（3-O-(Methoxymethyl) -16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol,MMSE）为前体,在国产氟多功能合成模块的密封体系下,经¹⁸F标记合成雌激素受体显像剂16α-[¹⁸F]氟-17β-雌二醇（¹⁸F-FES）。结果显示：合成的¹⁸F-FES,不校正合成效率为8.2%,校正合成效率为12.8%;合成时间约为70 min,标记物¹⁸F-FES放化纯度大于98%,体外稳定性良好。以上结果表明,国产氟多功能模块可制备¹⁸F-FES溶液,制备的¹⁸F-FES溶液符合放射性药物的质量要求。     

LOOP环改良法全自动化制备11C-胆碱

为研究国产¹¹C-多功能合成模块经LOOP环法合成放射性药物［N-甲基-¹¹C］胆碱(¹¹C-Choline，¹¹C-CH)的合成方法，对碱当量、溶剂效应及前体量等影响因素进行研究，优化LOOP环法合成¹¹C-CH的合成工艺。¹¹C-CH的优化条件：前体量为60~150 uL，无碱无溶剂，室温与¹¹C-CH₃I反应。此条件下¹¹C-CH的合成效率为(72.16±2.96）%(n=19, ¹¹C-CH₃I未校正效率)，产品的放化纯度均大于95%，产量为(7.59±1.54) GBq(n=19)。国产¹¹C-多功能合成模块LOOP环法合成¹¹C-CH与C18柱固相法进行比较表明，LOOP环可以多次重复利用，降低生产成本，提高合成效率，实现稳定、全自动化合成¹¹C-CH，产品满足临床需求。     

11C/18F-乙酸盐在CFN-MPS200上的自动合成

采用CFN-MPS200多功能合成模块分别进行11C-乙酸盐(11C-Acetate)和18F-乙酸盐(18F-Acatate)合成,并用TLC法和HPLC法进行质量分析。将11CO2释放到1.0 mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃溶液中,2 min后用1 mol/L盐酸水解,反应液经ON Guard-Ag、ON Guard-H柱纯化后,再经PS-OH柱吸附,用生理盐水淋洗,最后由CM柱纯化并经无菌滤膜过滤得到11C-乙酸盐;合成时间约为10 min,不校正放化合成产率(53.5±5)%(n=6)。18F-与溴代乙酸苄酯发生取代反应,经C-18柱吸附去除杂质后洗脱,碱水解后经IC-H、PS-2、氧化铝柱纯化后通过无菌滤膜得到产品18F-乙酸盐;合成时间为40 min,不校正放化合成产率(20.2±5)%(n=5)。分别对两类化合物进行TLC和HPLC分析,以95%乙腈水溶液(V∶V)为TLC的展开剂,比移值Rf分别为0.31 min与0.60 min,放化纯度大于99%;HPLC进样质控,紫外检测器和放射性检测器的出峰时间均在2.3~2.4 min之间,化学纯度和放化纯度大于99%。11C-乙酸盐和18F-乙酸盐的合成均由CFN-MPS200多功能合成模块自动合成,过程简单,合成产率稳定,放化纯度和化学纯度高,可以满足临床使用。     

多功能模块合成心肌显像剂18F-FTHA及Micro-PET显像

用国产氟多功能模块合成心肌脂肪酸代谢显像剂18F-FTHA用于临床研究.以苄基-14-（R,S）-对甲苯磺酰基-6-硫代十七烷酸酯为前体,在氟多功能模块上经亲核反应、水解及HPLC纯化,最后经固相萃取,得到18F-FTHA.研究其在正常NH小鼠体内的生物学分布以及正常SD大鼠Micro-PET显像.结果显示,18F-FTHA不校正合成效率为10.6％,合成时间为50min.18F-FTHA的放化纯度为99％,体外稳定性良好.生物学分布结果表明,60 min心肌摄取为19.04 ID％/g;心与肝放射性摄取比在60～90 min达到3～6倍;Micro-PET心肌显像清晰.结果提示,国产氟多功能模块合成18F-FTHA耗时短,放化纯度高,其质量符合氟-18药物的临床.     

Tau蛋白显像剂~(18)F-THK5317的合成与初步临床应用

~(18)F-THK5317是以tau为靶点的新型分子探针,本研究利用国产氟多功能模块自动化合成~(18)F-THK5317,在动物实验基础上进行了初步的临床研究。以(S)-2-(4-甲氨基苯基)-6-[[2-(四氢吡喃基-)-3-对甲苯磺酰氧基]丙氧基]喹啉为前体,经亲核反应、酸水解、碱中和,分别采用混合液直接HPLC纯化与混合液经C18小柱预纯化后再HPLC分离纯化两种方法得到~(18)F-THK5317;研究了药物在正常KM小鼠体内生物学分布;对比了~(18)F-THK5317在正常人(HC)和阿尔茨海默病(AD)患者脑中PET/MR显像结果。先以C18小柱预纯化粗产品再用HPLC分离,能显著改善HPLC分离效果和提高产品放化纯度。~(18)F-THK5317未校正合成产率为(18.7±5.3)%(n=7),放化纯度大于95%。小鼠生物分布表明,探针易穿透血脑屏障,并且能迅速从正常脑组织清除,Brain_(1 min)/Brain_(60 min)放射性摄取比为34;PET/MR结果显示,AD患者双侧颞叶、皮层的放射性滞留均高于健康对照。以上结果表明,国产氟多功能模块能够稳定高效地合成符合药物质控标准的~(18)F-THK5317,动物实验及初步临床研究表明~(18)F-THK5317具有在体显像tau蛋白的潜力。     

淀粉样蛋白显像剂~(11)C-PIB的自动化制备优化及临床初步应用

采用国产自动化碘代甲烷仪,通过氢化锂铝/四氢呋喃(LAH/THF)还原法制得的~(11)C-碘代甲烷(~(11)CH3I),在线转换成活性更高的~(11)C-三氟磺酸甲酯(~(11)CH3OTf),通入锥形反应瓶内,和1.0mg PIB前体6-OH-BTA-0丁酮溶液在盐冰浴条件下反应,利用改进的HPLC方法纯化产品,并对最终产品进行质量控制。用昆明小鼠进行急性毒性试验,并行4例临床AD患者及1例正常人PET/CT显像。结果表明,改进后的自动化制备工艺,最终得到可供注射的~(11)C-PIB 10%乙醇溶液,改进后使用前体原料更少,产率稳定。改进后的~(11)C-PIB制备路线稳定可靠,初步临床研究表明,制备的~(11)C-PIB显像剂可以用于阿尔茨海默病诊断。     

Tau蛋白显像剂18F-THK5317的合成与初步临床应用

¹⁸F-THK5317是以tau为靶点的新型分子探针，本研究利用国产氟多功能模块自动化合成¹⁸F-THK5317，在动物实验基础上进行了初步的临床研究。以(S)-2-(4-甲氨基苯基)-6-［［2-(四氢吡喃基-)-3-对甲苯磺酰氧基］丙氧基］喹啉为前体，经亲核反应、酸水解、碱中和，分别采用混合液直接HPLC纯化与混合液经C18小柱预纯化后再HPLC分离纯化两种方法得到¹⁸F-THK5317；研究了药物在正常KM小鼠体内生物学分布；对比了¹⁸F-THK5317在正常人（HC）和阿尔茨海默病（AD）患者脑中PET/MR显像结果。先以C18小柱预纯化粗产品再用HPLC分离，能显著改善HPLC分离效果和提高产品放化纯度。¹⁸F-THK5317未校正合成产率为（18.7±5.3）%（n=7），放化纯度大于95%。小鼠生物分布表明，探针易穿透血脑屏障，并且能迅速从正常脑组织清除，Brain_{1 min}/Brain_{60 min}放射性摄取比为34；PET/MR结果显示，AD患者双侧颞叶、皮层的放射性滞留均高于健康对照。以上结果表明，国产氟多功能模块能够稳定高效地合成符合药物质控标准的¹⁸F-THK5317，动物实验及初步临床研究表明¹⁸F-THK5317具有在体显像tau蛋白的潜力。     

AD显像剂11C-PIB合成效率的影响因素

¹¹C-PIB是诊断阿尔茨海默病（AD）的特征靶Aβ斑块的正电子放射性药物,本工作系统研究了以¹¹CH₃-Triflate为甲基化试剂合成¹¹C-PIB合成的影响因素。在国产碳多功能合成仪上, 研究前体量、溶剂、反应温度及体系的pH等对¹¹C-PIB效率的影响,并对合成条件进行优化。结果显示：前体量、溶剂、反应温度及体系的pH均明显影响合成效率。优化后的合成条件为：丙酮为溶剂,前体浓度为5 g/L,反应温度为常温,pH为中性。在此条件下,¹¹C-PIB的合成效率为65.2%±4.7%(n=8,校正效率),产品的放化纯度大于99%,比活度为70.6 GBq/g（18.0 TBq/mmoL）。从¹¹CO₂到¹¹C-PIB的合成时间为30 min, 单次合成的产量为3.7 GBq。以上结果表明,通过优化合成条件,可以稳定、高质量地合成¹¹C-PIB,以满足临床需要。     

胆碱模块自动化合成11C-carfentanil及Micro PET显像

为快速、高效合成中枢神经阿片受体显像剂¹¹C-carfentanil(¹¹C-CFN),对国产商业化¹¹C-胆碱合成模块略做改动,并优化了合成条件。结果表明,采用4-哌啶乙酸钠,4-[(1-丙羰基)苯胺]-1-(2-苯乙基)[钠盐]作前体,DMSO作溶剂,¹¹CH_3-triflate作甲基化试剂,在胆碱模块上采用反应瓶法,可自动化合成¹¹C-CFN。合成的¹¹C-CFN活度＞14.8 GBq、比活度＞1.4×10¹⁴Bq/g、放化纯度＞99%,校正合成效率＞80%（n=55,以¹¹CH₃-triflate计算）,全部合成时间为18 min。经Micro PET/CT证实,¹¹C-CFN可用于μ阿片受体的PET显像研究。     

液相法合成~(11)C-CH_3I的影响因素

本工作对11C-CH3I合成过程中加速器靶内释放11CO2速度、捕获环释放11CO2时间、加热除四氢呋喃(THF)时间、LiAlH4/THF的用量5、7%HI用量及冷却反应管时间等因素对合成效率的影响进行了研究,并对以上参数进行了优化,提高了11C-CH3I的合成效率。经过10批次的条件优化实验,11C-CH3I的合成效率为85%±2.3%,放化纯度大于99%。实验同时表明,LiAlH4/THF和57%HI用量是影响11C-CH3I合成效率的主要因素。     

Analysis of Residual Solvents in PET Radiopharmaceuticals by GC

The residual solvents in PET radiopharmaceuticals were analyzed by GC, which were acetonitrile, ethanol, N,N-dimethylethanolamine(DMEA), dimethylsulfoxide (DMSO). The standard curves were established with the AT-624 capillary column at GC, and the sensitivity of cetonitrile and ethanol were 0.004～0.320 g/L and 0.010～0.120 g/L respectively. The residual solvents of acetonitrile, ethanol, DMEA and DMSO in PET radiopharmaceuticals were analyzed by GC. The linearity were 0.999 4,0.999 9 ,0.999 7 ,0.999 6 respectively.The residual of acetonitrile were （0.031 3±0.043 3）、（0.082 9±0.066 8）、（0.015 6±0.005 9）、（0.025 4±0.026 6） g/L in¹⁸F-FDG,¹⁸F-FLT,¹¹C-CFT,¹¹C-PIB respectively. The residual of ethanol was (0.050 5±0.005 28) g/L in¹⁸F-FDG. The residual of DMSO were (0.033 1±0.018 0) g/L, (0.023 8±0.010 0) g/L in¹⁸F-W372 and¹¹C-DTBZ respectively. The residual of DMEA was (0.034 8±0.002 2) g/L in ¹¹C-Choline. The survived of organic solvent in PET radiopharmaceuticals can be analyzed with GC directly. The results showed that the QC should be done in PET radiopharmaceuticals purity with semi-HPLC to avoid the high residual .     

自动化合成~(11)C-Raclopride及质量控制

采用全自动合成模块,合成临床使用的11 C-Raclopride。用11 C-Triflate-CH3通入含10μL的0.5mol/L氢氧化钠的去甲基Raclopride的200μL的丙酮溶液中,常温反应1min,经半制备HPLC分离,收集粗产品,再经固相萃取,用1mL乙醇淋洗SEP-PAK C-18柱,收集淋洗液,用生理盐水稀释即得可供注射的11 C-Raclopride。结果表明,反应体系中加入碱的量(1~50μmol)对标记率影响不大,但影响了C-N甲基化的副反应产物比例。合成时间为28min,前体用量为0.1~0.4mg,合成效率为(55.1±8.4)%(n=40),放化纯度大于99%,放射性浓度为370~550 MBq/mL,乙醇浓度低于10%,比活度为1.73×1014 Bq/g,产品无菌、无热源符合要求。采用11 C-Triflate-CH3为标记前体,经国产商品化模块全自动合成的11 C-Raclopride的质量满足临床的要求。     

Aβ斑块显像剂苯并噻唑衍生物的11C标记

为寻找合适的碳-11标记的在体A斑块显像剂,根据文献合成了苯并噻唑（BTA）的前体：（对胺基苯）苯并噻唑类（APBT）,并用改良法碳-11碘代甲烷标记了APBT;柱色层法测标记率;改良法碳-11标记BTA的效率为58%。本文对碳-11标记方法和放射性标记率的方法作了改过,明显提高了标记效率,改进后的标记率测量方法简单、有效;正常小鼠的脑摄取[11]-BTA-1较高,2min全脑摄取为3.810.34%/ID;非特异区清除快,2min/30min摄取比达到10。[11]-BTA-1是一个有希望用于早老痴呆诊断的A斑块显像剂。     

双示踪剂Micro-PET显像评价大鼠心肌缺血模型

采用左前降支结扎法建立大鼠心肌缺血模型,氯化三苯基四氮氮唑（TTC）染色法作为金标准,比较传统方法（结扎后心电图T波改变）和Micro PET方法（13NH3·H2O和18F-FDG联合显像）评价此模型成功的准确性.12只大鼠进行结扎手术,9只经心电图显示T波改变,视为建模成功;Micro-PET结果显示,建模前12只大鼠心肌摄取均匀,心肌摄取13NH3·H2O和18F-FDG的标准摄取值分别为3.78±0.59和2.30±0.21,建模后,仅6只出现心肌灌注和代谢异常,心肌摄取13NH3·H2O和18F-FDG的标准摄取值分别为2.78±0.46和1.65±0.21;TTC染色法验证Micro-PET评价方法的准确率为100％,而传统T波改变法的准确率为66.67％.结果表明,Micro-PET显像评价心肌缺血模型更准确、更客观.     

细胞凋亡显像剂~(18)F-ML-10前体合成及放射性标记

~(18)F-2-(5-氟-戊基)-2-甲基丙二酸(~(18)F-ML-10)是一个有潜力的细胞凋亡显像剂。以5-溴-1-戊醇为原料,合成了前体:5-甲基磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯,采用国产MF-2V-IT-1模块,经亲核取代及碱水解,合成了~(18)F-ML-10;粗产品经HPLC纯化及固相萃取,得到~(18)F-ML-10注射液。18 F-ML-10的合成效率为(25.3±4.7)%(n=16,不校正),产品的放射化学纯度大于99%,比活度为740PBq/mol,K2.2.2含量低于10mg/L,有机溶剂乙腈残留量为(0.015±0.01)%(质量分数),无菌、无热原符合要求,产品满足临床研究需求。