肾移植受者硫嘌呤甲基转移酶基因多态性与硫唑嘌呤不良反应关系的研究

目的:探讨硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine Smethyltransferase,TPMT ) 表型和基因多态性与硫唑嘌呤(AZA) 所致不良反应的关系。方法:应用高效液相色谱法(HPLC) 测定150 例肾移植患者红细胞TPMT 活性, 采用等位基因特异性的PCR 和限制性片断长度多态性的方法检测TPMT *2、*3A、*3B 和*3C 四种基因型, 分析TPMT 活性和基因多态性与AZA 所致不良反应的关系。结果:30 例(20%) 患者由于发生了不良反应而停用AZA 或减少了AZA 的用量, 其中12 例患者发生了血液毒性, 另外18 例发生了肝脏毒性。将未发生不良反应的患者作为对照组, 其红细胞TPMT 活性范围为16.63～68.25 U, 平均为(38.43±11.59) U 。发生了血液毒性的患者红细胞TPMT 活性平均为(24.16±9.84) U, 明显低于未发生不良反应的患者(P=0.0003) 。另外18 例发生了肝脏毒性的患者TPMT 活性离散度较大, 与对照组比较差异无统计学意义(P=0.145) 。本研究未发现TPMT 活性缺乏者。共发现7 例(4.7%)TPMT *3C 杂合子患者, 这7 例患者均为TPMT 中等活性13.04～19.21 U, 平均为(16.75±2.09) U, 明显低于其他野生型患者(P<0.0001) 。在这7 例患者中有4 例发生了不良反应, 2 例发生了血液毒性, 另外2 例发生了肝脏毒性。结论:TPMT *3C 杂合子个体TPMT 活性下降,AZA 所致的血液毒性与TPMT 活性水平有关, 在治疗之初对患者进行TPMT 活性检测和基因分型, 可减轻或避免该药产生的严重血液毒性。     

中国肾移植患者钙蛋白酶10基因多态性与移植后糖尿病的相关性研究

目的: 探讨中国肾移植患者钙蛋白酶10(CAPN10)基因多态性与移植后糖尿病(PTDM)的相关性。方法: 采用等位基因特异性PCR、限制性片断长度多态性PCR(PCR-RFLP)分别检测了97例PTDM患者(PTDM组)和301例未发生PTDM的肾移植患者(对照组)的CAPN10基因SNP-19、SNP-43、SNP-63的基因型,采用 logistic 回归分析该基因多态性与PTDM的相关性。结果: PTDM组患者SNP-19的11 +12基因型频率和SNP-43的GG基因型频率明显高于对照组(P< 0.05)。用性别、移植时年龄、体重和BMI进行校正后, SNP-19 的11基因型和12基因型携带者移植术后发生PTDM的风险分别是22基因型的1.502倍(OR=1.502,95%CI:1.016~2.347,P=0.048)和1.764倍(OR=1.764,95%CI:1.055~2.947,P=0.030),SNP-43的GG基因型携带者移植术后发生PTDM的风险是AA和GA基因型患者的2.19倍(OR＝2.190,95%CI:1.047~3.473,P=0.044),SNP-63与PTDM的发生无明显相关性(P>0.05)。结论: CAPN10基因SNP-19 的1等位基因和SNP-43的GG基因型是肾移植后发生PTDM的独立危险因素。     

染料木素临床不良反应与CYP1A2、UGT1A7基因多态性研究

目的:探讨染料木素临床不良反应与CYP1A2、UGT1A7基因多态性的相关性。方法:114例健康志愿者随机分为试验组与对照组,试验组分别口服染料木素一个剂量50、100、200mg,每人服药1次,观察3d了解有无不良反应发生;用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(RFLRPCR)扩增基因片段并酶切电泳观察分析CYP1A2G2964A、C734A和UGT1A7Trp208Arg的多态性。结果:试验组及对照组的基因型及等位基因分布差异无统计学意义(P>0.05)。试验组受试者根据有无不良反应的出现分为两组基因,CYP1A2G2964A基因:不良反应组14例受试者中有10例的基因型为G/A(占71.43%),而无不良反应组41例受试者中有22例的基因型为G/G(占53.66%);CYP1A2C734A基因:不良反应组13例受试者中有7例的基因型为C/A(占53.85%),而无不良反应组32例受试者中有16例的基因型为A/A(占50.00%);UGT1A7Trp208Arg基因:不良反应组15例受试者中有12例的基因型为Trp/Trp(占80.00%),并且无不良反应组53例受试者中有32例的基因型也为Trp/Trp(占60.38%)。结论:染料木素不良反应组中CYP1A2G2964A基因以G/A型较高,CYP1A2C734A基因以G/G型较高;UGT1A7基因以TrpTrp型较高。     

ABCC2基因多态性与肾移植受者环孢素所致肝功能异常的相关性研究

目的: 研究肾移植术后患者多药耐药相关蛋白(MRP2/ABCC2)基因多态性对环孢素(CsA)肝功能异常的影响。方法: 入选的339例肾移植受者均采用CsA治疗,检测患者rs717620(A/G)和rs2273697(G/A)多态性的基因型。此外,采用荧光偏振免疫法检测患者的CsA血药浓度,根据肾移植患者发生肝脏损伤的情况分为3组。结果: rs717620和rs2273697突变等位基因发生频率分别为 38.89%和 10.72%。ABCC2基因rs717620位点的G突变等位基因与CsA肝功能异常的发生密切相关,与对照组比较,CsA肝功异常组的GG基因型发生频率明显升高(P<0.05),AA基因型发生频率明显降低(P<0.05)。ABCC2基因rs2273697多态性与CsA肝功异常的发生无明显相关。基因型分析结果显示,这两个多态性对CsA谷浓度均无明显相关性,但rs2273697多态性对ALT和AST检测值有明显影响。对于ABCC2基因rs717620而言,GG基因型纯合子携带者的发病风险比AA型纯合子携带者高6倍(OR=6.960, 95%CI:1.636～29.610, P<0.01)。单倍体分析结果显示,与AA-AA基因型个体相比,GG-GG和GG-GA基因型个体移植术后发生CsA肝功异常的风险分别增加 5.909 倍和 13.333 倍。结论: ABCC2基因rs717620位点多态性与CsA肝功异常有明显相关性。ABCC2基因单倍体各基因型中,GG-GG和GG-GA单倍体基因型是肾移植术后发生CsA肝功异常的危险基因因素。     

β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与中国男性2型糖尿病患者合并高尿酸血症的相关性研究

目的: 探讨中国人群男性2型糖尿病患者中β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与高尿酸血症的相关性。方法: 196名高尿酸血症的2型糖尿病患者和196名正常尿酸水平的2型糖尿病患者进行基因分型。检测体重指数、腰臀比、收缩压、舒张压、血尿酸、肌酐、尿素氮、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇脂、高密度脂蛋白胆固醇脂、空腹血糖和餐后血糖的水平。结果: 高尿酸血症组中,携带不同β3肾上腺素受体Trp64Arg基因型的2型糖尿病患者其尿酸水平有统计学差异,且呈基因剂量效应[CC组(599.53±113.70) vs CT组(529.78±81.10) vs TT组(507.33±74.27), P<0.01]。在该研究中,Trp64Arg TC+CC基因型患者的血尿酸水平亦显著高于TT基因型组[(557.95±99.91) vs (503.47±69.40) μmol/L, P<0.01]。结论: β3肾上腺素受体基因Trp64Arg多态性与2型糖尿病合并高尿酸血症的具有相关性。     

移植后高血压与他克莫司剂量及血药浓度的关系

目的: 调查肾移植患者服用他克莫司后高血压的发生率,并探讨移植后高血压与他克莫司的服用剂量、血药浓度及血药浓度/剂量的相关性。方法: 选取以他克莫司进行治疗的肾移植患者200例,测量患者的血压。然后从中随机抽取53例高血压患者和53例正常血压患者,待患者服用他克莫司至少3 d后,运用微粒子酶免疫分析(MEIA) 法测定他克莫司谷浓度,分析他克莫司剂量、血药浓度与血压水平的相关性,并比较两组患者的他克莫司剂量、血药浓度及血药浓度/剂量的差异。结果: 在200例肾移植患者中,104例患者(52.0%)患有移植后高血压;他克莫司日剂量与患者的SBP呈正相关(r=0.216,P＜0.05),而剂量与DBP,血药浓度与血压水平均无相关性;高血压组他克莫司的服用剂量明显高于正常血压组[(3.11±1.49) mg/d∶(2.42±1.07) mg/d,P＜0.05];谷浓度两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);高血压组患者的谷浓度/剂量明显低于正常血压组[(2.94±1.57) ng·d/mg·mL∶(3.95±3.02) ng·d/mg·mL,P＜0.05]。结论: 肾移植患者的SBP与他克莫司日剂量具有明显相关性,服用更高剂量他克莫司的患者更易发生高血压。     

μ阿片受体基因内含子2多态性与美沙酮维持治疗剂量的关联分析

目的:探讨μ阿片受体基因内含子2的两个单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphism, SNP) rs9479757和rs2075572与海洛因成瘾者美沙酮维持治疗剂量的相关性。方法:应用TaqMan荧光技术检测68例美沙酮维持治疗病例的rs9479757和rs2075572的基因型并进行与美沙酮维持剂量高低的关联分析。结果:rs9479757和rs2075572在美沙酮维持治疗高、低剂量组间的分布差异无统计学意义;rs9479757和rs2075572各基因型与美沙酮维持治疗剂量差异无统计学意义。结论:μ阿片受体基因内含子2的两个SNP (rs9479757和rs2075572)多态性与海洛因成瘾者美沙酮维持剂量的高低无明显相关性。     

健康人乙醛脱氢酶2基因型对5-单硝酸异山梨醇酯缓释片药代动力学影响的研究

目的:探讨乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)Glu504Lys(G504A)多态性对中国健康受试者口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释片(IS-5-MN)药代动力学的影响。方法:在45例人群中筛选受试者, 受试者单次口服IS-5-MN 60 mg, 采集服药后36h 内不同时间点的血样, HPLC-MS 测定IS-5-MN 的药物浓度。利用PCR-RFLP 方法对ALDH2进行基因分型, 分析不同基因型对IS-5-MN 药代动力学的影响。结果:在45例人群中筛选出22名受试者,其中野生型纯合子13例, 杂合子9例。两组基因型的IS-5-MN 血药浓度和t_max差异没有统计学意义;尽管G/G基因型与g a基因型相比, C_max和AUC_0-t 分别升高了12.4%和15.3%, 但差异均无统计学意义。结论:初步观察未发现ALDH2基因多态性与IS-5-MN 的药代动力学有关。     

环孢素对肾移植术后患者血脂影响的浓度依赖性

目的 研究环孢素对血脂影响的浓度依赖性。方法 对16 例肾移植术后患者测定术前和术后血脂及环孢素血药浓度。结果 在环孢素血药浓度与术后术前血浆胆固醇及甘油三酯差值之间无统计学相关性。但术后血浆胆固醇的增加在高浓度患者中具有统计学显著性(P>0.05)。结论 环孢素对肾移植术后患者血脂的影响呈浓度依赖性。     

氯沙坦钾片的生物等效性及CYP2C9*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响

目的: 评价试验制剂氯沙坦钾片(杭州民生药业)与参比制剂氯沙坦钾片(杭州默沙东制药)的生物等效性及CYP2C9^*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响。方法: 采用PCR测序法对健康中国汉族受试者CYP2C9^*3(rs1057910 A>C)位点进行基因分型,筛选36名受试者入组本试验,其中CYP2C9^*1/^*1(AA)基因型个体32例,CYP2C9^*1/^*3(AC)基因型个体4例。本研究为两制剂、两周期交叉设计,单次、开放口服给药的单中心试验,给药剂量为氯沙坦钾片(50 mg/片)1片。通过液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢产物E-3174的浓度,采用DAS3.2.2非房室模型药动学参数计算的方法求算药动学参数。结果: 受试试剂对参比制剂的相对生物利用度分别为氯沙坦(101.5±20.2)%、E-3174(100.0±13.8)%;同CYP2C9^*3为AA基因型受试者相比,AC基因型受试者中氯沙坦的药代动力学参数AUC_0-12、AUC_inf以及C_max升高,其中AUC_0-12、AUC_inf差异有统计学意义;E-3174的药代动力学参数AUC_0-48和AUC_inf降低,不同基因型间差异无统计学意义。结论: 两种制剂生物等效; CYP2C9基因1075A>C突变可导致氯沙坦代谢减慢,但氯沙坦临床剂量可能不需要根据CYP2C9基因型进行调整。     

二甲双胍联合糖皮质激素治疗伴糖耐量异常的系统性红斑狼疮患者的临床研究

目的: 探究二甲双胍联合糖皮质激素治疗伴糖耐量异常(IGT)的系统性红斑狼疮(SLE)患者的临床疗效及对胰岛功能、Th17/Treg细胞失衡的影响。方法: 本院84例伴IGT的SLE患者随机分为联用组和对照组各42例,均给予生活、饮食指导,对照组给予糖皮质激素治疗,联用组联合二甲双胍治疗,1个月后观察疗效,并评估胰岛功能和Th17/Treg细胞失衡情况。结果: 联用组总有效率明显高于对照组(90.48% vs. 71.43%,P<0.05),SLE活动指数评分为(2.6±0.3)分,红细胞沉降率(ESR)为(18±4)mm/h,显著低于对照组的(3.9±0.8)分、(23±4)mm/h(P<0.05)。治疗后联用组空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(Fins)、稳态模型-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β功能细胞指数(HOMA-β)显著改善(P<0.05),且与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);联用组正常糖耐量(NGT)占比明显高于对照组(73.81% vs. 30.95%,P<0.05)。治疗后联用组Th17、Treg细胞比例为(6.2±0.9)个/μL、(31±7)个/μL,Th17/Treg为(0.20±0.05),与对照组的(7.4±1.3)个/μL、(28±7)个/μL、(0.26±0.06)相比有统计学差异(P<0.05)。治疗后SLE活动指数评分与HOMA-IR、HOMA-β及Th17细胞、Treg细胞、Th17/Treg明显相关(P<0.05),且HOMA-IR、HOMA-β与Th17细胞、Treg细胞、Th17/Treg也明显相关(P<0.05)。2组不良反应均轻微,发生率无统计学差异(P>0.05)。结论: 二甲双胍联合糖皮质激素治疗伴IGT的SLE患者疗效显著,可控制疾病活动性,降低血糖水平、改善胰岛功能及纠正Th17/Treg细胞失衡,且安全性高。     

辛伐他汀治疗肾移植术后高脂血症患者

目的 研究辛伐他汀对肾移植术后高脂血症患者的疗效。方法 17例肾移植术后患者每日口服辛伐他汀10mg,持续时间1个月。口服辛伐他汀前后患者自肘静脉采血,以标准酶法在自动生化分析仪上测定血浆总胆固醇、甘油三酯浓度,并以特异性荧光偏振免疫法测定环孢素全血药物浓度。结果 17例肾移植术后患者在口服辛伐他汀每日10mg一个月后,血浆总胆固醇水平从8.47±2.18mmol/L显著降至7.59±3.28mmol/L(P<0.05),而甘油三酯水平基本不变,环孢素全血浓度从185.31±39.02ng/ml显著升高至257.33±57.78ng/ml(P<0.01),在口服辛伐他汀的21例患者无1例观察到严重药物不良反应。结论 小剂量的辛伐他汀能有效且比较安全地用于肾移植术后高脂血症患者。     

地佐辛复合氟比洛芬酯在脊柱后路手术术后镇痛中的效果

目的: 观察地佐辛复合氟比洛芬酯用于脊柱后路手术术后静脉自控镇痛( patient controlled intravenous analgesia, PCIA) 的效果。方法: 60例行脊柱后路内固定手术的患者,随机均分为地佐辛复合氟比洛芬酯组(DF组)、舒芬太尼组(S组),每组30 例。观察两组患者术后1、4、8、12、24、36、48 h 在安静时及翻身运动时视觉模拟评分( VAS) 、镇静程度评分(Raesay)、48 h 内患者自控镇痛(patient controlled analgesia, PCA)有效按压次数与实际按压次数比、患者镇痛满意度、总体评价及不良反应的发生情况。结果: 两组配方均能为患者提供良好的术后镇痛,有效按压次数与实际按压次数比两组相近(P>0.05); DF组患者在翻身运动时的VAS评分、镇痛满意度及总体评价显著优于S组(P<0.05),不良反应发生率低(P<0.05)。结论: 地佐辛复合氟比洛芬酯用于脊柱后路手术PCIA, 镇痛效果良好,不良反应发生率低。     

地佐辛联用舒芬太尼对妇科术后镇痛效果的临床观察

目的: 观察地佐辛联用舒芬太尼对妇科术后静脉镇痛的临床效果。方法: 按照入院顺序将150例妇科术后患者,随机分为地佐辛组、舒芬太尼组、地佐辛联合舒芬太尼组。静脉镇痛记录术后 24、48 h 的视觉模拟评分(VAS)、舒适度评分(BCS)、镇静评分(Ramsay)、呕吐评分,记录各种不良反应情况。结果: 地佐辛组、舒芬太尼组、地佐辛联合舒芬太尼组之间用药后 24 h 和 48 h 比较:联合用药组VAS、BCS、呕吐评分较佳,差异均具有统计学意义(P＜0.05);不良反应除了木僵、呼吸频率和平均动脉压三者之间的差异不明显(P＞0.05),其他指标联合组优于其他两组,且差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论: 地佐辛联合舒芬太尼用于妇科术后静脉镇痛临床效果佳。     

钙通道阻滞剂对肾移植患者环孢素血药浓度/剂量的影响与 CYP3A5 基因多态性有关

目的: 研究CYP3A5基因多态性对合用钙通道阻滞剂(CCBs)患者环孢素(CsA)血药浓度/剂量(C/D) 的影响。方法: 利用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP) 分析技术对 69例肾移植患者 CYP3A5 基因进行分型, 研究患者在合用CCBs后CsA C/D 的差异及与 CYP3A5 基因型的关系。结果: CYP3A5 基因型为 ＊1/＊1、＊1/＊3 和＊3/＊3 型的患者分别有8例、23例和38例。肾移植患者的 CYP3A5 A6986G 多态性(CYP3A5＊3) 发生频率为 71.74%。未用CCBs的CYP3A5＊1/＊3 和CYP3A5＊3/＊3 患者其 CsA CD 分别是野生型患者的 1.73 倍和 2.43 倍,CYP3A5 ＊1/＊1、＊1/＊3 型患者在合用 CCBs 前后CsA 的C/D 明显提高( 19.90±7.66 vs 36.01±8.18, 34.33 ±7.87 vs 46.16 ±9.63 ng·mL^-1 per mg·kg^-1;P <0.01, P <0.05) , 而 CYP3A5 ＊3/＊3 型患者CsA的C/D无明显变化(48.27±10.60vs 46.42 ±9.24 ng.mL^-1 per mg·kg^-1)。结论: CCBs对肾移植患者CsA 的 C/D的影响与 CYP3A5基因多态性相关。