利伐沙班的合成工艺研究

以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)为原料,经开环反应后以双(三氯甲基)碳酸酯羰基化,然后以甲胺脱保护,最后与5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化合成得利伐沙班,总收率为76.8%,其结构经1H NMR与MS确证。     

利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅱ)是新型抗凝血药利伐沙班的关键中间体。以2-苯氨基乙醇为原料,与氯乙酰氯环合,再经硝化、还原得到目标化合物Ⅱ,对其合成工艺进行了改进。确定了环合反应中最佳投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氢氧化钠)为1∶4∶8;对于还原反应,选择硫化铵为还原剂,最佳投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮)∶n(硫化铵)为1∶3。目标化合物的结构经熔点和1 HNMR表征。通过改进,目标化合物Ⅱ的总收率由文献值67.4%提高到82.1%,成本显著降低。     

利伐沙班异构体杂质的合成

为了控制利伐沙班的产品质量,合成了两个关键中间体的手性异构体2-[[(5R)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基〗甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(RC1)和4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(RC2),以及利伐沙班对映异构体(R)-5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(RC3),并通过1H-NMR,113 C-NMR,ESI-MS等确证结构。该合成方法操作简单实用,重现性好,能快速制备手性纯度大于98%的杂质对照品。     

阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C.以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5％以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品.     

利伐沙班异丙叉杂质的合成

杂质对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班异丙叉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的工艺杂质。本工作主要报道合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班RVXB-3作为起始原料,首先与丙酮异丙叉发生迈克尔加成反应,然后再与5-氯噻吩酰氯发生N-乙酰化反应得到产物,其结构经核磁氢谱确认无误。整个反应高效简洁,所得利伐沙班异丙叉杂质产率高,可以为利伐沙班药物的质量控制提供合格的杂质对照品。     

高光学纯度的氯吡格雷合成工艺研究

以(R)-(-)-邻氯扁桃酸为原料合成中间体(R)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,以2-噻吩乙胺为原料合成中间体4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐,以上两种中间体缩合得氯吡格雷,产物光学纯度(e.e.%)99%。通过正交试验设计方法考察反应温度、反应溶剂和投料比对氯吡格雷e.e.%的影响。结果表明,温度对反应的影响最大,优化后工艺条件:反应温度为25℃,丙酮为溶剂,投料比为1.3∶1。在该条件下,缩合产率为91.6%,氯吡格雷的e.e.%99%,有效解决了氯吡格雷光学纯度问题,且工艺简单易行、重现性好、适合工业化生产。     

利伐沙班相关杂质的溯源与合成

本文依据利伐沙班原研合成工艺路线,参考利伐沙班片进口药品质量标准对利伐沙班相关杂质进行了溯源,并对其中的相关杂质Rivaroxaban Impurity A,B,E,F,G进行了合成与1H-NMR表征,为利伐沙班原料药的质量控制研究提供帮助。     

唑草酮的合成

改进了除草剂唑草酮的合成工艺,以4-氯-2-氟苯肼为原料,经氨基腙合成、光气环合制成取代芳基三唑啉酮,再经二氟甲基化、硝化、加氢还原合成中间体1-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮,重氮化后与丙烯酸乙酯反应,经后处理得唑草酮。     

抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进

乐伐替尼是一种口服的多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。以对硝基苯基氯甲酸酯为原料,经两次酰化反应得到关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲,再在叔丁醇钾和无水碳酸钠作用下与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺缩合,得到目标化合物乐伐替尼。通过1 HNMR、FTIR对中间体和目标化合物的结构进行了表征,并对其合成工艺进行了改进,优化了酰化反应的原料投料比和反应温度、缩合反应的碱试剂投料比。通过改进,目标化合物乐伐替尼总产率为51.2%,降低了反应成本,提高了反应产率,符合绿色化学的要求。     

(R)-阿伐那非的合成和表征

以2-甲硫基嘧啶-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-氨基-5-羧酸乙酯和80％过氧化氢异丙苯进行氧化反应得到2-甲基亚砜嘧啶-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-氨基-5-羧酸乙酯((3));(3)与(R)-(-)-2-(羟甲基)吡咯烷缩舍得到的2-[(R)-2-羟甲基吡咯烷基-1]-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸乙酯((7));7经氢氧化钠水解,酸化后得到2-[(R)-2-羟甲基吡咯烷基-1]-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸((8));(8)在N,N-二乙基乙酰胺中三乙胺催化下与2-氨基甲基嘧啶甲磺酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑混合反应得到(R)-阿伐那非((1)),总收率49.0％,并对合成物质进行结构表征确证.