(5S,6R)-2-苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成及改进

以光学活性物质(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为起始原料,经取代、酰化、Witting环合得到了标题化合物,并对其合成方法进行工艺改进.中间体和产物结构经1HNMR、IR、元素分析和质谱表征.并对合成C-2位为苯基取代的青霉烯提供了一种提纯方法,简化了反应过程.     

(5R,6S)-2-(4-甲氧基)苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成

以(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为原料,经取代、酰化、Wittig反应,合成了标题化合物,化合物结构经 1HNMR、IR、元素分析和质谱表征.     

固定化细胞催化合成6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯工艺研究

采用硅藻土作载体,聚乙烯亚胺和戊二醛作交联剂来固定化E.coli BL21(DE3)/pCDFDuet-gdh-cr共表达菌株,以此来催化6-氰基-(5R)-羟基-3-羰基己酸叔丁酯[(5R)-1]合成6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯[(3R,5R)-2],考察了硅藻土-聚乙烯亚胺-戊二醛固定化细胞的催化性能,进一步优化了固定化细胞催化合成(3R,5R)-2工艺。结果表明:在固定化细胞用量100g/L、葡萄糖与底物质量浓度比为1:1、转化温度30℃、pH7.0、流速12mL/min、100 g/L的(5R)-1转化完全的条件下,填充床式反应器可以连续反应五个批次,转化570 g/L的(5R)-1,较搅拌式反应器提高了107.3%,较游离细胞间歇催化操作提高了185%。     

手性试剂(R)-β-甲基-γ-丁内酯及其衍生物的合成

以剑麻皂甙元为原料,经氧化降解得到了手性目标化合物.再与溴化氢/无水乙醇反应,以86%的收率得到(R)-4-溴-3-甲基丁酸乙酯;当目标化合物与苄溴/氢氧化钠反应时,可选择性地分别以91%和90%的收率得到(R)-4-苄氧基-3-甲基丁酸和(R)-4-苄氧基-3-甲基丁酸苄酯.合成产物的结构采用IR、~1HNMR和MS等确认.它们不仅为药物和生物活性天然化合物的合成提供了新的合成中间体,也为它们的新合成途径设计提供了机遇.     

(R)-阿伐那非的合成和表征

以2-甲硫基嘧啶-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-氨基-5-羧酸乙酯和80％过氧化氢异丙苯进行氧化反应得到2-甲基亚砜嘧啶-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-氨基-5-羧酸乙酯((3));(3)与(R)-(-)-2-(羟甲基)吡咯烷缩舍得到的2-[(R)-2-羟甲基吡咯烷基-1]-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸乙酯((7));7经氢氧化钠水解,酸化后得到2-[(R)-2-羟甲基吡咯烷基-1]-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸((8));(8)在N,N-二乙基乙酰胺中三乙胺催化下与2-氨基甲基嘧啶甲磺酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑混合反应得到(R)-阿伐那非((1)),总收率49.0％,并对合成物质进行结构表征确证.     

(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯的合成

本研究以(S)-3-环己烯-1-羧酸为原料,经三步反应得到目标产物(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯,确定了一条可以进行中试放大的工艺路线.     

(2R)-2-{(2S,3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}丙酸的合成

从水杨酰胺和环己酮出发,经过亲核反应,丙酰氯取代反应,与4-AA缩合,最后水解合成(2R)-2-[(2S 3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸,并通过红外,核磁确证其化学结构。该反应条件温和不苛刻,操作简便,适于工业化生产。     

6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺盐酸盐的合成

标题化合物是一种重要的医药中间体,以(2R,6S)-2,6-二甲基4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉为起始原料,经与Pd/C、氢气和二碳酸二叔丁酯体系反应以及氯化氢乙醇脱Boc保护两步反应制备可得.该合成方法成本低廉、反应条件温和、操作简便、副反应少、目标产物稳定,适合工业化生产,反应总收率为78.45％.     

(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸的合成研究

以(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸和2,6-二氯苯并噁唑为原料,在碱性条件下反应合成除草剂中间体(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸。研究了反应时间、反应温度、物料比及催化剂对反应的影响。该法具有反应条件温和,收率高及适宜于工业化等优点。     

(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-(口恶)唑烷基甲醇的合成

以3,4-二氟硝基苯为原料,与吗啉在二异丙基乙胺中反应4 h得到3-氟-4-吗啉硝基苯(Ⅰ),在w(Pd)=10%催化下,Ⅰ与甲酸铵在V(THF) V(甲醇)＝1 4中反应6 h,得3-氟-4-吗啉苯胺(Ⅱ),Ⅱ与光气在通入干燥HCl气体下反应得3-氟-4-吗啉异氰酸苯酯(Ⅲ),最后在无水LiBr和n-Bu3PO催化下,Ⅲ与(R)-丁酸缩水甘油酯在二甲苯中反应2 h,所得产物在甲醇钠催化下,与甲醇反应3 h,合成了(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-(口恶)唑烷基甲醇(Ⅳ),总收率35.8%.     

Biological activity of (3R,5S,6R)- and (3S,5R,6S)-3,5-dimethyl-6-(methylethyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-one,a pheromone ofMacrocentrus grandii (Goidanich) (Hymenoptera: Braconidae)

In a previous study we reported identification of (3R*,5S*,6R*)-3,5-dimethyl-6-(methylethyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-one as a component of the pheromone ofMacrocentrus grandii Goidanich. The lactone was present in male and female wasps, and laboratory and field bioassays demonstrated that both sources of the lactone elicit flight initiation, upwind anemotaxis, and casting in male wasps. In the present study, the synthetic (3R,5S,6R)- and (3S,5R,6S)-lactone enantiomers (RSR andSRS, respectively) were bioassayed for biological activity. In wind tunnel studies theSRS enantiomer elicited flight initiation, upwind anemotaxis, and casting by male wasps comparable to lactone derived from male and female wasps. Flight response to theRSR enantiomer averaged 14 percent of theSRS enantiomer. No specific ratio of the stereoisomers was found more attractive than theSRS enantiomer alone. Field studies demonstrated theSRS enantiomer was active alone in attracting male wasps. When paired with (Z)-4-tridecenal (a previously identified female-derived sex pheromone), theSRS enantiomer yielded a synergistic response comparable to (Z)-4-tridecenal plus female-derived lactone.     

(4R,5R)-2-乙基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二甲酯的合成

以对甲苯碘酸为催化剂合成（４Ｒ,５Ｒ）－２－乙基－２－（６－甲氯基－２－萘基）－１,３－二氧戊环－４,５－二羧酸二甲酯     

医药中间体(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成

以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料经重氮化、溴化、酯化、还原、开环、氧化反应得到目标产物医药中间体(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮。经1H NMR,IR证明得到了氮杂环丁酮,提高了酯化反应的收率,改变了格氏试剂反应中苛刻的条件,降低了开环反应的温度并提高了开环收率,总收率为35.88%。     

（R）-醇腈酶催化法合成（R）-（-）-1-（2-萘基）-2-N-甲基氨基乙醇

以2-萘甲醛为原料,经酶致转氰化、氰基还原、甲酰化、酰胺还原合成了光学活性(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇5.转氰化过程采用来源于苦杏仁、枇杷仁、桃仁、黑布林果仁和苹果籽仁的醇腈酶催化HCN对底物醛的加成获得(R)-氰醇,通过比较反应产率和产物对映体过量值(ee)发现苦杏仁醇腈酶的催化效果最好,相应值分别为68.8%和88.3%;(R)-氰醇的O-保护衍生物2经化学法转化为标题化合物5,总产率达47%,ee值达88.0%, 其结构经IR和1H-NMR确证.实验结果表明,醇腈酶催化合成的手性氰醇光学纯度较高,是合成手性氨基醇化合物的优秀原料,并且在随后的化学转化过程中各步反应产物均很好地保留了光学纯度.     

乙酰氧基氮杂环丁酮的合成进展

综述了1996年以后的乙酰氧基氮杂环丁酮的几条合成路线,并对这几条路线优缺点进行了阐述.     

(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成

(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮(Ⅵ)是制备前列腺素的关键中间体。为了简化工艺条件,降低生产成本,以环戊二烯和二氯乙酰氯为原料,经环加成、还原和Baeyer-Villiger氧化3步反应制得2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮(Ⅳ),收率83.9%;经光学拆分后,与多聚甲醛经区域选择性Prins反应、粗产品不经分离,直接水解合成了Ⅵ,总收率22.0%。讨论了拆分剂、结晶溶剂对拆分Ⅳ的作用,确定了以R-(+)-苯乙胺为拆分剂,乙酸乙酯为结晶溶剂来拆分Ⅳ,拆分收率34.3%,[α]D20=-104.0°(c=1.0,MeOH),熔点:42~46℃。对Prins反应后水解产物的后处理工艺进行了优化,用氯仿重结晶代替柱分离来精制产品,收率76.5%,[α]D20=-45.0°(c=1.0,MeOH),熔点:117~119℃。目标产物用IR、MS、1HNMR进行了表征。