HEPT类似物的电子结构与抗HIV活性的关系研究

目的：为了研究HEPT类似物的电子结构与其抗HIV活性的关系。方法：应用分子力学MM 方法,半经验量子化学MNDO法计算了23个HEPT类似物的优势构象和电子结构,结合数理方法得到了两个定量构效方程：(1)logl／C=5．138 0．000058231c-c 0．00004894Ee 3．747Q13;(2)ClogP=5．271 0．00013631c-c 0．0001134Ee=10．86Qs13;结果：(1)HEPT类似物的两个苯环作为两个核的核与核之间相互作用Ic-c和分子总电子能Ee是影响其log1／C与ClogP的主要因素,核与核之间的相互作用越强,总电子能越高,则其疏水参数和其抗HIV活性也越强。(2)13号原子上取代基的净电荷Qs13越大时,ClogP越小。当13号原子的净电荷Q13越多,其抗HIV活性则越强。结论：HEPT类似物的抗HIV活性与化合物的核与核之间相互作用、总电子能及13号位的原子的净电荷成正比。     

黄酮类化合物抗肿瘤活性的构效关系研究

应用分子力学MM 和半经验量子化学AM1法对18种黄酮类化合物进行了几何优化，并计算了各化合物的电子结构，根据其电子结构，结合它们在体外抑制60-Cellline人体肿瘤细胞的活性数据(IC50)进行讨论，得出了黄酮类化合物抗肿瘤活性的定量构效关系。结果表明：B环和C环对黄酮类化合物抗肿瘤活性影响大；且B环负电性越高，活性越强，而C环正电性越高，活性越强。     

非核苷类逆转录酶抑制剂抗HIV活性与其分子结构的关系

目的：研究非核苷类逆转录酶抑制剂的电子结构与其抑制HIV病毒活性的关系。方法：应用分子力学MM 方法，半经验量子化学MNDO法计算了24个奈韦拉平(nevirapine)类似物的优势构象和电子结构，讨论这类药物的电子结构与其抑制HIV病毒活性的关系。结果：得到其抑制HIV活性与电子结构的定量构效关系方程：pIC50=6．101—53．669Q4 15．980Q7 0．259TA。结果还表明：这类药物抑制HIV病毒活性与药物分子4号位和7号位上的净电荷Q4和Q7有关，分子结构上的4号与7号位是药物作用的活性中心，而分子的扭转角则让分子活性中心处于更适合于与分子结合的位置上，从而产生抑制HIV的活性。结论：所得到的定量构效关系能预测该类化合物的活性，分子中的7号位N和4号位C原子是药物分子的活性中心。     

拓扑集成指数与TIBO类衍生物构效关系的研究

4H-甲基咪唑苯二氮(?)酮(TIBO)类衍生物是抗爱滋病的一种新药,分子连接性指数是经证明应用广泛、较为成功的一种指数,本文定义并计算了TIBO类衍生物原子的特征值δi,利用量子化学计算方法,建构新的拓扑集成指数G和分子连接性指数mX,基于多元回归技术建立的对TIBO类衍生物药物的油水分配系数,作出精确估算和预测的定量结构-活性相关关系,得到的多元回归方程为:logP=0.782 G-0.1430X 0.2312X-3.829,估算的平均相对误差为2.53%。为了检验模型的稳定性和预测能力,做了留一法交互校验,预测平均相对误差为3.40%。该模型相关系数高,稳定性好,预测能力强。     

电子报表软件的佼佼者Lotus1—2—3及其使用

所谓电子报表可以从报表和电子两个方面来理解。报表是由横线和竖线交织成的网络，其中网格单元（Cell）是输入和处理信息的基本单位。Lotus1－2－3Release3．4a和Lotus1－2－3Release4．01的工作表（Worksheet）都有256页，每页工作表都有8192行和256列所组成的2，097，152个单元，所以整个软件提供了536，870，912个网格单元。由于每个网格单元都有页号（分别为A，B，C，AA，AB，……，IV）、列号（分别为A，B，C，AA，AB，……，IV）和行号（分别为1，2，3，……，8192），所以任一单元的位置可由页、列和行的标号组合来确定，…     

均三氮苯类除草剂的QSAR研究

均三氮苯类除草剂是世界上广泛使用的一类旱田除草剂，本文采用Gaussian98中AMl法对10种均三氮苯类除草剂进行结构优化，结合Hyperchem7．0计算得到8种参数，应用SPSS11．0中的逐步回归方法探寻化合物参数与其除草活性的关系，从电子结构和立体构型上探讨此类化合物的结构与活性的关系，从而为该类化合物的活性预测研究提供参考。结果表明：在所构建的均三氮苯类化合物定量结构一活性（QSAR）模型中，分子偶极矩（μ）是影响该类除草剂活性的重要因素，疏水性参数（LOGP）、最高占据轨道与最低空轨道能级差（△E）、均三氮苯环上的电荷密度（Qr）对活性也具有一定的影响，该模型的Radj^2为0．999，残差呈正态分布。此模型对均三氮苯类除草剂的活性具有一定的预测能力。     

基于理论线性溶剂化能关系研究两类局 部麻醉药物的疏水性质

用理论线性溶剂化能关系建立了两类局部麻醉药物(咪唑烷二酮类和苄醇类)的结构—疏水性关系。结果表明：分子的体积越大,两类化合物的亲脂性越强。另外,对咪唑烷二酮而言,分子的氢键碱度与其LogP 值呈负相关,而苄醇类化合物的氢键酸度越大,对亲脂性越有利。     

基于理论线性溶剂化能关系研究两类局部麻醉药物的疏水性质

用理论线性溶剂化能关系建立了两类局部麻醉药物 (咪唑烷二酮类和苄醇类 )的结构—疏水性关系。结果表明 :分子的体积越大 ,两类化合物的亲脂性越强。另外 ,对咪唑烷二酮而言 ,分子的氢键碱度与其LogP值呈负相关 ,而苄醇类化合物的氢键酸度越大 ,对亲脂性越有利。     

4种甘草黄酮类化合物抗氧化活性的密度泛函理论研究

甘草中的4种黄酮类化合物甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷具有抗氧化、抗肿瘤、抗HIV等生物活性,具有潜在的药用价值。本文采用密度泛函理论（DFT）中的B3LYP方法在6-311G（d,p）基组水平上对甘草中的4种黄酮类化合物甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷进行了优化计算,从4个分子的几何结构、氢原子的NBO电荷、羟基解离能、HOMO、LUMO、ΔE_LUMO-HOMO等方面分析了4种甘草黄酮类化合物清除自由基的机理。结果表明,4种甘草黄酮类化合物的抗氧化能力大小为异甘草素≧异甘草苷>>甘草素≧甘草苷。C₇位的酚羟基为最大可能活性位点,容易发生抽氢反应,C_4’位酚羟基也具有一定的活性,可以增加分子本身的抗氧化活性。C₇位上酚羟基的解离能越小、羟基氢原子带正电荷越大、HOMO能级相对越高、ΔE_LUMO-HOMO越小分子的抗氧化活性越高。2、3位C=C双键可以增大分子的共轭体系,从而增大分子的抗氧化活性;糖苷的取代,增加了HOMO、LUMO轨道能级,但是分子失去了4’位酚羟基,所以从整体上降低了分子的抗氧化活性。     

应用量化参数研究d4T核苷酸类似物的结构与抗HIV-1活性的相关性

应用MM 分子力学法、量子化学AM1法计算了20个d4T核苷酸类似物的优势构象和电子结构,并用逐步回归分析方法寻找其量化指数与抗HIV(艾滋病)活性的关系。结果表明:1)d4T核苷酸类似物的油水分配系数LogP与活性参数间呈较好的抛物线关系,LogP处于0．95-2．45区间是d4T核苷酸类似物具有良好抗HIV活性的重要条件。2)建立了量化指数与活性之间的定量模型,取得了良好的结果,其模型相关系数为R=0．948;继以留一法(Leave-one-out,LOO)进行交互检验,复相关系数为R2C(?)=0．771,说明定量相关模型具有良好的稳定性和预测能力。     

A new redundant variable pruning approach--minor latent variable perturbation-PLS used for QSAR studies on anti-HIV drugs

A new approach for eliminating the redundant variables in the multivariable data matrix encountered in QSAR studies, minor latent variable perturbation (MLVP)-PLS method has been proposed. In the latent variable (LV) space, the minor latent variables (LVs) with small covariances are mainly formulated by linear combinations of the redundant variables including information-deficient and highly correlative ones, while the major LVs with large covariances are mainly contributed by the informative variables. Deleting a minor LV, which is equivalent to a perturbation for LV space, could make the redundant variables not well be represented in LV subspace, leading to strong variation of their PLS regression coefficients. The informative variables could still be normally represented in LV subspace with the PLS regression coefficients remaining relatively stable. MLVP-PLS utilizes this fact to discriminate the informative and redundant variables. It gradually identifies and eliminates the redundant variables according to the relative variation of PLS regression coefficients after perturbations are given. The elimination process is terminated according to some proposed criteria. Applying the method to the quantitative structure-activity relationship (QSAR) studies on TIBO derivatives as potential anti-HIV drugs has demonstrated the feasibility and robustness of the proposed approach. A deeper insight into the effect of different structural parameters on the bio-activity of TIBO derivatives has been reached.     

四氢咪唑苯二氮卓酮类抗艾滋病药物定量构效关系的研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)研究89个四氢咪唑苯二氮卓酮(TIBO)类抗艾滋病药物的定量构效关系(QSAR).分别运用偏最小二乘回归、人工神经网络建模,同时采用内部及外部双重验证的办法深入分析和检验模型的稳定性.PLS与ANN建模的复相关系数(R2cum)、留一法(leave-one-out,LOO)交互校验(cross-validation,CV)复相关系数(Q2CV)和外部样本校验复相关系数(Q2ext),分别为0.802、0.710、0.552和0.871、0.864、0.760.表明用3D-HoVAIF表征TIBO类抗艾滋病药物分子结构信息较好,建立QSAR模型的稳定性和预测能力良好,运用ANN建模优于PLS及前人报道的多元线性回归(multiple linear regression,MLR).     

Structured derivations: a unified proof style for teaching mathematics

Structured derivations were introduced by Back and von Wright as an extension of the calculational proof style originally proposed by E. W. Dijkstra and his colleagues. Structured derivations added nested subderivations and inherited assumptions to this style. This paper introduces further extensions of the structured derivation format, and gives a precise syntax and semantics for the extended proof style. The extensions provide a unification of the three main proof styles used in mathematics today: Hilbert-style forward chaining proofs, Gentzen-style backward chaining proofs and algebraic derivations and calculations (in particular, Dijkstra’s calculational proof style). Each of these proof styles can now be directly presented as a structured derivation. Even more importantly, the three proof styles can be freely intermixed in a single structured derivation, allowing different proof styles to be used in different parts of the derivation, each time choosing the proof style that is most suitable for the (sub)problem at hand. We describe here (extended) structured derivations, feature by feature, and illustrate each feature with examples. We show how to model the three main proof styles as structured derivations. We give an exact syntax for structured derivations and define their semantics by showing how a structured derivation can be automatically translated into an equivalent Gentzen-style sequent calculus derivation. Structured derivations have been primarily developed for teaching mathematics at the secondary and tertiary education level. The syntax of structured derivations determines the general structure of the proof, but does not impose any restrictions on how the basic notions of the underlying mathematical domain are treated. Hence, the style can be used for any kind of proofs, calculations, derivations, and general problem solving found in mathematics education at these levels. The precise syntax makes it easy to provide computer support for structured derivations.     

细胞色素P450 1A2抑制剂的定量构效关系研究

利用HyperChem软件包中的PM3半经验量子化学计算方法,将50个细胞色素氧化酶P450(CPY1A2)抑制剂,作几何结构优化和计算,选取一些可能会影响及pIC_(50)值的22个物理化学和电子结构参数,作为描述分子的变量进行QSAR研究,利用偏最小二乘(PLS),穷举回归(QLS)及人工神经网络方法(CGANN),以建立物理化学和电子结构等参数与其抑制活性之间的QSAR模型。结果表明:该类化合物的折射率较大、生成热较小,且log P取值在2．1～2．9之间时,具有较高的抑制细胞色素P450 CYP1A2的活性。     

QSAR/QSPR模型验证方式与预测能力的关系研究

QSAR研究中,判断模型预测能力至关重要。长期以来,模型的预测能力是使用留一法或留k法等内部验证来确定,但在2004年形成的OECD规则中,已明确规定必须使用外部验证集去评价模型的预测能力。为了研究内部验证和外部验证与模型预测能力之间的关系,本文以45种睾酮和二氢睾酮衍生物以及37种萘锟酯衍生物为研究对象,以E-Dragon计算的分子描述符作为自变量,在增n减l算法选择变量的基础上,采用SVM算法对同种物质的不同活性以及不同物质的不同活性建立QSAR模型,研究QSAR/QSPR建模时的不同验证方式与模型预测能力的关系。研究结果表明,模型的预测能力与内部验证结果的好坏无必然联系,而结合外部验证的检验结果则是判断模型预测能力的可靠依据。