病毒载体介导的基因治疗在2型糖尿病中的研究进展

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是遗传和生活方式因素共同作用的结果,其患病率在全球范围内呈上升趋势。目前临床上治疗T2DM的药物存在很多弊端,因此迫切需要一种新的治疗方法用于改善。近年来,基因疗法在动物水平被证明可以逆转T2DM相关的胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）等症状且没有发现明显的低血糖等副作用。所以,基因治疗可能是未来T2DM治疗发展的主要方向。本文总结了成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）、过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）、胰岛素等T2DM相关基因在机体糖脂代谢和T2DM发生发展中的作用,汇总了多种病毒载体在基因治疗T2DM中的应用情况,讨论了T2DM中基因治疗方法的意义及存在的问题,并且展望了未来基因治疗T2DM可能的发展方向。     

基于胰高血糖素类肽1受体的2型糖尿病治疗药物研究进展

胰高血糖素类肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)为肠内分泌细胞在机体摄入营养时分泌的激素,因其能促进胰岛素的分泌和维持血糖的动态平衡,又被称为肠促胰素。而机体内广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)可快速灭活GLP-1和GIP,因此抑制DPP-4的活性可增强GLP-1和GIP激素的活性水平,从而改善2型糖尿病（T2DM）患者的胰岛功能和血糖控制,越来越多基于该靶点的药物被开发出来用于治疗2型糖尿病。本文综述了近年来国内外相关文献,阐述了肠促胰岛素与T2DM之间的关系,并介绍GLP－1发挥效应的机制、以及GLP类降糖药物、DPP-4抑制剂的开发设计原理。     

基于代谢组学研究糖尿病状态下阿司匹林治疗中血小板高反应的发生机制

目的:利用代谢组学技术，从内源性物质的代谢变化角度探讨糖尿病状态下阿司匹林治疗中血小板高反应（HAPR）的发生机制。方法:本研究采用高脂饲料联合链脲佐菌素建立2型糖尿病（T2DM）小鼠模型，随后将小鼠按体质量随机分为正常组、T2DM组、正常+阿司匹林组、T2DM+阿司匹林组。通过气相色谱-飞行时间质谱（GC-TOF/MS）检测不同组别小鼠血浆内源性代谢物，利用多变量统计方法对数据进行分析。结果:长期给予阿司匹林的T2DM雌性小鼠的血小板表面CD62P及血浆血栓素（TXB2）/6-keto-PGF1α的比值与模型组相比无显著改变，这表明在T2DM雌性小鼠上，阿司匹林药效降低，发生HAPR；正常组和正常+阿司匹林组之间代谢组别的趋离程度明显大于T2DM和T2DM+阿司匹林组，进一步证实T2DM雌性小鼠发生了HAPR；生化代谢通路分析提示T2DM小鼠HAPR的发生与糖酵解或糖异生作用、丙酮酸代谢、柠檬酸循环、抗坏血酸代谢、花生四烯酸等代谢通路的增强密切相关。结论:代谢组检测中筛选所获得的差异代谢物提示了糖尿病状态下HAPR的发生涉及不同代谢途径的改变，这为进一步阐明糖尿病状态下HAPR的生物学机制奠定了物质基础。     

人参皂苷Rb1抗骨质疏松作用机制的研究进展

人参皂苷 Rb1（ginsenoside Rb1）是中药人参中活性较强的二醇类化合物。有研究表明,人参皂苷Rb1对心血管系统、内分泌系统、免疫系统、中枢神经系统等疾病具有较好的疗效。而在防治骨质疏松方面,目前已有报道主要是通过上调RUNX2蛋白的表达、调节Wnt/β-catenin信号通路、护骨素（OPG）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）和抑制基因p21 和 p27的mRNA的表达来促进成骨分化,以及通过抑制RANKL诱导的TNF-α的表达、NF-κB活性、破骨细胞特异性转录因子（c-Fo、NEATc1）活性、MAPKS通路来抑制骨吸收,从而达到防治骨质疏松的疗效。本文将对人参皂苷Rb1防治骨质疏松的作用机制研究进展作一综述,以期为更深入探讨其对抗骨质疏松作用的研究提供参考。     

我院2型糖尿病住院患者降糖药物治疗方案的调查与分析

目的:了解我院2型糖尿病（T2DM）住院患者降糖药物使用情况,为临床合理用药提供参考。方法: 选取2014年6月至2014年9月内分泌科住院患者病历,收集患者年龄、病程、血糖、降糖药物的使用情况等。根据降糖治疗情况分为口服药物组、胰岛素组、胰岛素联合口服药物组;根据治疗方案联合情况分为单药治疗组、二联治疗组、三联及以上治疗组。结果:入选T2DM患者175例,胰岛素组、胰岛素联合口服用药组病程、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）明显高于口服药物组,而空腹C肽（C0）、餐后2小时C肽（C2h）浓度明显低于口服药物组（P<0.05）。三联及以上治疗组BMI值、FPG浓度高于单药治疗组（P<0.05）。结论:我院T2DM患者HbA1c水平较高及病程较长时才选择胰岛素治疗,胰岛素起始治疗时机晚,出现慢性并发症风险大;二甲双胍使用率偏低,未能发挥其一线用药地位。     

链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠合并脑缺血再灌注损伤模型优化方法的研究

目的: 为2型糖尿病（T2DM）合并脑缺血治疗新药的机制研究,探索T2DM合并脑缺血再灌注（T2DM-MCAO/R）损伤大鼠模型建立的优化方法。方法: 以4至5周高脂高糖（HFG）饮食诱导胰岛素抵抗,注射链脲佐菌素（STZ）形成T2DM模型,按STZ注射剂量分为A、B、C、D、E五种方法。再建立T2DM MCAO/R损伤大鼠模型：A、B、C法采用颈总动脉（CCA）进线法,D、E法用颈外动脉（ECA）进线法;A法为单次给药,B、C法连续给药3 d,D、E法在手术前连续给药2周。通过观测大鼠的症状,测量各阶段体质量和空腹血糖（FBG）、手术后神经功能行为学评分等来评价成模率和模型质量。结果: T2DM-MCAO/R成模率为80.0%、77.8%、84.6%、100.0%、100.0%,其中,E法T2DM成模率最高,为93.3%,死亡率最小。胰岛素和尼莫地平都可以使模型大鼠血糖和神经功能行为学明显改善,并使脑梗死面积减小。结论: 以两次低剂量注射STZ,结合ECA进线法手术,建立T2DM-MCAO/R损伤大鼠模型,成模率高,死亡率低,稳定性好,是成功的优化模型,值得推广应用于T2DM合并脑缺血治疗新药的作用与机制研究。     

初诊2型糖尿病患者循环miRNA-101的表达变化及临床意义

目的:测定初诊2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者血清miRNA-101的表达水平,分析其变化的临床意义。方法: 采用qRT-PCR法检测30例初诊T2DM患者及正常受试者血清中miRNA-101表达水平,并测定相关临床指标。两因素间关系采用Pearson相关分析。评估miRNA-101和其他参数的关联应用多元逐步回归分析。结果: 初诊T2DM患者血清中miRNA-101表达水平显著高于正常对照组（P<0.05）。血清miRNA-101表达水平与空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）和糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）呈正相关（P<0.05）。在校正性别、年龄、体质量后,多元逐步回归分析表明miRNA-101水平与HbA1c呈显著正相关（P<0.05）。结论:初诊T2DM患者血清miRNA-101表达水平增高,可能与HbA1c升高有关。     

艾塞那肽降低2型糖尿病患者体重的预测因素研究

目的：探讨艾塞那肽降低2型糖尿病（T2DM）患者体重的影响因素，为T2DM患者艾塞那肽精准治疗提供依据。方法：选取2017年1月至2020年12月连续使用艾塞那肽治疗12个月的T2DM患者，测量患者身高、体重，计算体重指数（BMI），检测患者用药前及用药3个月、6个月、12个月的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、空腹胰岛素（FINS）、餐后胰岛素（PINS）、血脂、联合降糖治疗方案等。根据患者体重下降是否超过3%，将使用艾塞那肽治疗患者分为治疗应答组和治疗不应答组，采用二分类Logistic回归分析方法，寻找艾塞那肽降低T2DM患者体重的预测因素。结果：治疗应答组T2DM患者病程明显短于不应答组（P<0.05）；与治疗前临床指标相比，治疗应答组及不应答组体重、BMI、HbA1c、FPG、PPG、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均明显下降，而稳态模型胰岛功能（HOMA-B）明显升高（P<0.001）；艾塞那肽治疗6个月后，T2DM患者体重下降与基线体重和基线HbA1c密切相关（P<0.05）。结论：基线体重、HbA1c改善与艾塞那肽治疗6个月后体重下降呈正相关关系，是艾塞那肽治疗T2DM患者降低体重的可靠预测因素。     

MTNR1B rs10830963基因多态性对瑞格列奈治疗2型糖尿病患者疗效的影响

目的: 研究MTNR1B rs10830963基因多态性对瑞格列奈治疗2型糖尿病（T2DM）患者疗效的影响。方法: 选取新诊断的T2DM患者90例,口服瑞格列奈 1 mg,一日3次,连续8周,服药前和服药第8周末收集静脉血标本,测定治疗前后人体参数及糖脂代谢相关指标。采用高分辨溶解曲线方法对患者进 MTNR1B rs10830963基因分型。结果: 80例患者完成8周随访,CG+GG基因型携带者空腹血糖（FPG）下降幅度、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）升高幅度均小于CC野生型携带者（P<0.05）。结论: MTNR1B rs10830963基因变异与瑞格列奈治疗T2DM的疗效相关,CC基因型携带者疗效更好。     

二甲双胍对2型糖尿病伴高血压患者骨密度及胰岛素抵抗、细胞因子的影响

目的: 观察二甲双胍对2型糖尿病(T2DM)伴高血压患者骨密度及胰岛素抵抗(IR)、细胞因子的影响。方法: 将125例T2DM伴高血压患者随机分为两组,观察组62例,对照组63例,两组均口服达美康治疗,观察组在此基础上加用二甲双胍,治疗12周,治疗前后分别检测两组患者的BMI、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、脂联素(APN)、瘦素(LEP) 、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、胰岛素样生长因子-1(IGF-1),测定腰椎2-4（L2-4）骨密度（BMD）、左股骨颈BMD,比较两组治疗前后及组间各检测指标变化。结果: （1）治疗12周后,两组的FPG、HbAlc较治疗前均有明显下降,差异有统计学意义(P<0.05);观察组BMI较治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。（2）与治疗前及对照组治疗后比较,观察组APN、IGF-1、L2-4及左股骨颈BMD均升高,FINS、HOMA-IR、TNF-α、IL-6均下降,差异均有统计学意义(P<0.05);LEP与治疗前比较下降,差异有统计学意义(P<0.05),与对照组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。（3）相关分析显示,L2-4及左股骨颈BMD均与APN、IGF-1呈正相关,与HOMA-IR、LEP、TNF-α和IL-6呈负相关。结论:二甲双胍可以改善T2DM伴高血压患者的BMD,降低IR,纠正细胞因子紊乱,可能减少T2DM伴高血压患者骨质疏松和骨折风险。     

胰高血糖素样肽-1及其类似物EX-4促进大鼠骨髓间充质干细胞的增殖与成骨分化

目的: 观察胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其受体激动剂exendin-4(EX-4)对体外培养大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)增殖与成骨分化的影响。方法: 取大鼠股骨和胫骨全骨髓,采用贴壁法分离BMSCs并传代至第三代,培养2 d后分成4组:BMSC组、诱导成骨组(osteoblast induced medium,OIM组)和诱导加药组,诱导加药组细分为GLP-1(10^-9~10^-7 mol/L)或EX-4(10^-9~10^-7 mol/L)的不同浓度组,MTT法检测细胞增殖能力;测定碱性磷酸酶(ALP)活性;通过ALP染色及茜素红染色观察药物诱导BMSCs向成骨细胞分化、矿化的效果;采用RT-PCR方法检测ALP和Runx2成骨相关基因的表达情况。结果: 与诱导对照组相比,GLP-1及EX-4各浓度处理组呈剂量依赖性显著促进细胞增殖(P<0.05);ALP染色与茜素红染色结果显示,对照组无显色或显色不明显,而GLP-1及EX-4组均有阳性显色。GLP-1及EX-4可以显著提高ALP活性,并提高Runx2、ALP的表达水平。结论: GLP-1及EX-4不仅能够直接促进BMSCs增殖,并促进其向成骨细胞分化,GLP-1及EX-4可能在骨重建中发挥重要的作用。     

胰高血糖素样肽-1及类似物的降压作用研究进展

胰高血糖素样肽-1是体内一种重要的肠促胰岛素,具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,其类似物已用于2型糖尿病治疗。近年来的临床前和临床研究均发现胰高血糖素样肽-1及类似物有一定程度的降压作用,其作用机制可能与促进水钠排泄、改善血管内皮功能等有关。本文综述胰高血糖素样肽-1及类似物的降压作用。     

25羟维生素D对老年2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响

目的：研究老年2型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus, T2DM）血清25羟维生素D［25（OH）D ］对血糖水平及胰岛β细胞功能的影响。方法：以2019年6月至2020年1月入院的58例老年T2DM患者为研究对象，根据其血清25（OH）D水平分组，分析病人年龄、体质量指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标，并进行馒头餐-C肽释放试验：测定0、30、60、120和180 min血糖和C肽水平，研究血清25（OH）D对胰岛β细胞功能的影响。 结果：血清25（OH）D缺乏或不足的老年T2DM患者比充足的患者的HbA1c和馒头餐试验的120 min和180 min血糖水平显著升高（P<0.05）；60 min和120 min的C肽含量，各时间点的C肽指数和180 min内C肽曲线下面积（AUCCP180）均显著降低（P<0.01）；血清25（OH）D水平与HbA1c呈负相关，但与60、120 min的C肽，60、120、180 min的C肽指数及AUCCP180呈正相关，多元回归分析显示C肽指数是血清25（OH）D水平的重要相关因素。结论：血清25（OH）D不足或缺乏的老年2型糖尿病患者胰岛β细胞功能受损更严重。     

琥珀酸曲格列汀对2型糖尿病小鼠肠道菌群的改变

目的：研究琥珀酸曲格列汀对2型糖尿病小鼠肠道菌群的影响。方法：16S rRNA高通量测序法对健康组、T2DM组、琥珀酸曲格列汀组、磷酸西格列汀组小鼠肠道菌群进行测序，利用QIME对数据进行过滤，对物种进行分类和注释。对样品的Alpha多样性指数和Beta多样性指数进行了分析，比较4组的样本菌群丰富度和多样性。结果：结果表明健康组、T2DM组、琥珀酸曲格列汀组、磷酸西格列汀组小鼠肠道菌群结构差异具有统计学意义。与健康组相比，T2DM组的厚壁菌门与拟杆菌门的比值降低，与琥珀酸曲格列汀组比较，T2DM组的Cyanobacteria、Verrucomicrobia、Tenericutes差异具有统计学意义（P<0.05）；T2DM组候选生物标志物可能是：Bacilli、Lactobacillales、Lactococcus、Streptococcaceae；琥珀酸曲格列汀组候选生物标志物可能是：Bacteroidia、Bacteroidetes、Bacteroidales、Prevotella、Paraprevotellaceae、Parabacteroides、Porphyromonadaceae；磷酸西格列汀组候选生物标志物可能是：Lactobacillus、Lactobacillaceae、Helicobacter。 结论：使用琥珀酸曲格列汀改善小鼠肠道菌落，可能通过改善肠道菌群而达到降糖效果。     

依托咪酯、丙泊酚对2型糖尿病兔胰岛素抵抗的影响

目的: 观察依托咪酯、丙泊酚对2型糖尿病(T2DM)兔胰岛素抵抗(IR)的影响。方法: 18只造模成功的T2DM兔随机分成3组(n=6):对照组(C组)、依托咪酯组(E组)、1%丙泊酚组(P组)。C组输注 0.9%氯化钠,P组输注1%丙泊酚,E组输注依托咪酯。分别在给药开始前(T₁)、给药 2 h(T₂)、4 h(T₃)、6 h(T₄)后及给药结束后 24 h(T₅)抽耳缘静脉血检测空腹血糖(BG)、空腹血浆胰岛素(IN)、肿瘤坏死因子⁃α(TNF⁃α)、皮质醇(Cor)含量,并用HOMA⁃IR公式计算胰岛素抵抗指数(IRI)=(BG×IN)/22.5。结果: 与C组比较,E组与P组均能明显降低血清BG浓度(P<0.05),且E组的作用更强更持久。E组与P组均能不同程度降低血清TNF⁃α浓度,二者间无统计学差异(P>0.05)。与C组比较,E组与P组在不同的时点明显降低血清IN浓度(P<0.05)。与C组比较,E组与P组均能明显降低血清Cor浓度(P<0.05),且E组的作用更强更持久。结论: 依托咪酯、丙泊酚均能使T2DM兔的胰岛素抵抗降低而提高胰岛素敏感性,依托咪酯较丙泊酚具有更持久的作用时间。依托咪酯、丙泊酚对胰岛素抵抗产生影响可能与二者抑制机体内在及外在的应激反应有关。     

六味地黄丸对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

目的: 探讨六味地黄丸对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响。方法: 选择10例正常健康体检者和60例2型糖尿病患者,糖尿病者随机分为2组,对照组给予常规治疗,治疗组在常规西药治疗基础上加用六味地黄丸,疗程为12周,分别测定治疗前后血清一氧化氮(NO)和内皮收缩因子内皮素(ET-1)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平,同时行肱动脉介导内皮依赖性舒张功能的超声检测(FMD)。结果: 对照组与治疗组较正常体检组血清NO、SOD、GSH-Px以及FMD水平降低,血清ET-1水平升高(P<0.01),两组较治疗前比较,治疗后血清NO、ET-1、SOD、GSH-Px水平较治疗前改善(P<0.05),FMD值增高,此外,六味地黄丸组较对照组治疗后改善更明显,除FMD外差异有统计学意义(P<0.05)。结论: 在西药基础治疗上,六味地黄丸治疗能改善2型糖尿病患者血管内皮功能。