c-Gluc-Lys(［Fe18F］NOTA)-TOCA的制备及初步生物学评价

生长抑素类似物与肿瘤细胞上的生长抑素受体（SSTR）能够特异性地结合。因此,用¹⁸F标记的生长抑素类似物可作为肿瘤示踪剂对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断、分期和疗效评价。为开发一种可用于生长抑素受体阳性肿瘤诊断、能够高效快速合成的¹⁸F标记生长抑素类似物,本文用Fe¹⁸F复合物和偶联了双功能螯合剂1,4,7-三氮环壬烷-1,4,7-三乙酸（NOTA）的糖基化生长抑素类似物c-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了c-Gluc-Lys(［Fe¹⁸F］NOTA)-TOCA,放化反应合成时间为25～30 min,标记率为40%,最终产品经HLB柱纯化后放化纯大于95%。标记物亲水性良好（lg P＝-4.18±0.15）,但体外稳定性差。正常鼠体内分布实验表明：标记物主要通过肾代谢,肝中摄取很低,在生长抑素受体高表达的胰腺中有高摄取,血液和肌肉本底低,骨中摄取高。本工作为进一步研究¹⁸F金属复合物标记的生长抑素类似物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

新型Aβ斑块显像剂18F-W372

合成诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的Aβ斑块显像剂：7-甲氧基-2(6-［¹⁸F］-氟-吡啶-3-基)咪唑［2,1-β］-8-吡啶噻唑（¹⁸F-W372）,不校正合成效率为（25.3±7.1）%（n=6）,产品放化纯大于99.5%,比活度为659~721PBq/mol。 ^{18F-W372小鼠体内分布实验显示,初始5min脑摄取为（4.36±1.44）%ID/g,清除较快,30min为（0.54±0.16）%ID/g,摄取比达到8,具有良好的生物学性能。急性毒性实验表明该药物安全可靠。在体试验显示药物注射40min,AD患者平均皮层/小脑吸收显著高于健康老年对照组。18F-W372是一种潜在的脑内Aβ淀粉显像剂。}     

氟［18F］比他班自动化合成及初步临床应用

氟［¹⁸F］比他班（¹⁸F-florbetaben）是美国FDA于2014年批准上市的β-淀粉样蛋白显像剂,主要用于诊断阿尔茨海默病（AD）或其他认知障碍疾病。本研究使用改良后的国产氟多功能模块,建立¹⁸F-florbetaben自动化生产工艺,并针对其临床应用效果进行初步验证。结果显示,¹⁸F-florbetaben自动化合成耗时38 min,不校正合成效率为（45.0±2.3）%（n=6）,放化纯度大于95%,其临床PET显像效果理想。结果表明,国产氟多功能模块可实现¹⁸F-florbetaben的自动化生产,且工艺可靠,合成时间短。本文研究成果有助于推动该显像剂的国内临床使用。     

18F-标记苯乙烯基氮杂环化合物的制备

为制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，以［¹⁸F］Florbetapir放化合成过程为代表，对甲苯磺酰氧基（OTs）为离去基团，通过亲和取代反应进行¹⁸F标记，考察前体化合物溶液的浓度、反应时间、反应温度对标记率的影响，确定优化条件，在此条件下对其他苯乙烯基氮杂环化合物进行¹⁸F标记，脱除叔丁氧羰基（Boc）保护，放化合成［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，产物均经C18柱分离和半制备HPLC纯化，并进行质量检验，考察基本理化性质、放化纯度、化学纯度和比活度。结果表明，¹⁸F标记优化条件为前体溶液浓度1 g/L，反应温度120 ℃，反应时间10 min，该条件下制备得到［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5制剂溶液，均无色澄清透明，pH为7~8，放化纯度均>99%，化学纯度均>98%，比活度均为1.09×10⁷~5.11×10⁷ MBq/g。表明亲和取代反应是¹⁸F标记的有效方法，在选择的条件下能够制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，产物的各项质量指标满足实验研究需要，相关放化合成工艺稳定可靠。     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-18F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-¹⁸F-氟-L-多巴（¹⁸F-FDOPA）前体制备及标记过程的复杂性，本研究设计合成了一种新型¹⁸F-标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-¹⁸F-氟乙基)-L-多巴（3-O-(2-¹⁸F-fluoroethyl-L-DOPA,¹⁸F-FEDOPA），并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴（L-DOPA）为原料经多步反应合成标记前体化合物-N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯，通过¹⁸F-亲核取代反应实现放射性标记，经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到¹⁸F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90 min，放化产率（33±6）%（n=10，衰减校正），放射性比活度为55 GBq/μmol，放化纯度>99％，4 h后测定放化纯度>95%，稳定性良好。小鼠体内生物分布表明，¹⁸F-FEDOPA主要经肾脏代谢，心脏和脑组织摄取值较低，骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示，¹⁸F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取；与¹⁸F-FDG相比，¹⁸F-FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心（或脑）的比值高。因此，¹⁸F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。     

国产氟多功能模块合成雌激素受体显像剂16α-[18F]氟-17β-雌二醇

采用国产氟多功能模块,以3-甲氧基甲基-16,17-O-磺酰基-表雌三醇-O-环状砜（3-O-(Methoxymethyl) -16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol,MMSE）为前体,在国产氟多功能合成模块的密封体系下,经¹⁸F标记合成雌激素受体显像剂16α-[¹⁸F]氟-17β-雌二醇（¹⁸F-FES）。结果显示：合成的¹⁸F-FES,不校正合成效率为8.2%,校正合成效率为12.8%;合成时间约为70 min,标记物¹⁸F-FES放化纯度大于98%,体外稳定性良好。以上结果表明,国产氟多功能模块可制备¹⁸F-FES溶液,制备的¹⁸F-FES溶液符合放射性药物的质量要求。     

Tau蛋白显像剂18F-THK5317的合成与初步临床应用

¹⁸F-THK5317是以tau为靶点的新型分子探针，本研究利用国产氟多功能模块自动化合成¹⁸F-THK5317，在动物实验基础上进行了初步的临床研究。以(S)-2-(4-甲氨基苯基)-6-［［2-(四氢吡喃基-)-3-对甲苯磺酰氧基］丙氧基］喹啉为前体，经亲核反应、酸水解、碱中和，分别采用混合液直接HPLC纯化与混合液经C18小柱预纯化后再HPLC分离纯化两种方法得到¹⁸F-THK5317；研究了药物在正常KM小鼠体内生物学分布；对比了¹⁸F-THK5317在正常人（HC）和阿尔茨海默病（AD）患者脑中PET/MR显像结果。先以C18小柱预纯化粗产品再用HPLC分离，能显著改善HPLC分离效果和提高产品放化纯度。¹⁸F-THK5317未校正合成产率为（18.7±5.3）%（n=7），放化纯度大于95%。小鼠生物分布表明，探针易穿透血脑屏障，并且能迅速从正常脑组织清除，Brain_{1 min}/Brain_{60 min}放射性摄取比为34；PET/MR结果显示，AD患者双侧颞叶、皮层的放射性滞留均高于健康对照。以上结果表明，国产氟多功能模块能够稳定高效地合成符合药物质控标准的¹⁸F-THK5317，动物实验及初步临床研究表明¹⁸F-THK5317具有在体显像tau蛋白的潜力。     

使用活性炭纤维从中性钼溶液中提取锝的方法研究

为了寻找适用于低比活度钼料液的高效钼锝分离材料,以提高锝［⁹⁹Tc^m］淋洗液的放射性浓度,获得满足临床用要求的医用锝［⁹⁹Tc^m］,本研究探索从中性钼溶液中分离锝的方法,简化锝［⁹⁹Tc^m］淋洗液的处理过程。采用活性炭纤维从1 mol/L的氯化钠中性低比活度钼［⁹⁹Mo］溶液（＜0.2 Ci/g Mo）中提取锝［⁹⁹Tc^m］,全过程使用中性淋洗液解吸锝［⁹⁹Tc^m］,实现钼和锝［⁹⁹Tc^m］的分离。结果表明,锝［⁹⁹Tc^m］回收率大于90%,所得高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠淋洗液不经pH调节,符合《中国药典》要求,对注射用亚锡甲氧异腈（MIBI）和注射用亚锡亚甲基二膦酸盐（MDP）进行标记后的标记物放化纯度符合《中国药典》要求。建立了具有自主知识产权、优势明显的从中性低比活度⁹⁹Mo（＜0.2 Ci/g Mo）中分离提取⁹⁹Tc^m的方法,可为中子俘获法制备⁹⁹Mo用于制备⁹⁹Tc^m和加速器法直接制备⁹⁹Tc^m提供技术储备。     

LOOP环改良法全自动化制备11C-胆碱

为研究国产¹¹C-多功能合成模块经LOOP环法合成放射性药物［N-甲基-¹¹C］胆碱(¹¹C-Choline，¹¹C-CH)的合成方法，对碱当量、溶剂效应及前体量等影响因素进行研究，优化LOOP环法合成¹¹C-CH的合成工艺。¹¹C-CH的优化条件：前体量为60~150 uL，无碱无溶剂，室温与¹¹C-CH₃I反应。此条件下¹¹C-CH的合成效率为(72.16±2.96）%(n=19, ¹¹C-CH₃I未校正效率)，产品的放化纯度均大于95%，产量为(7.59±1.54) GBq(n=19)。国产¹¹C-多功能合成模块LOOP环法合成¹¹C-CH与C18柱固相法进行比较表明，LOOP环可以多次重复利用，降低生产成本，提高合成效率，实现稳定、全自动化合成¹¹C-CH，产品满足临床需求。     

国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

一种靶向TGR5的胆汁酸类化合物的~(18)F标记与初步评价

G-蛋白偶联受体(TGR5)是一类位于细胞膜上的胆汁酸受体,与体内的糖代谢、能量代谢和胰高血糖素样多肽-1的分泌密切相关。相对于正常组织,TGR5在多种肿瘤组织中过量表达,并与患者的预后相关,是肿瘤诊断、治疗和预后评估的一个潜在靶点。因此,利用点击化学的方法简单高效的制备了一种靶向TGR5的18F-PET探针[18F]FEA-LCA。该探针具有较高的放射化学产率(66%~74%)、比活度(大于300PBq/mol)和放射化学纯度(大于99%)。[18F]FEA-LCA具有其母体化合物LCA相似的亲脂性,并具有良好的体外稳定性。本工作为进一步研究[18F]FEA-LCA作为TGR5过量表达的肿瘤的PET探针奠定了良好的基础。     

烟碱乙酰胆碱受体显像剂2-[~(18)F]-A-85380的合成及大鼠脑磷屏显像

通过18F标记前体Me3N+-Boc-A-85380·CF3SO-3,合成了烟碱乙酰胆碱受体显像剂2-[18 F]-A-85380,并探讨该显像剂在大鼠脑内的分布。采用取代法以Me3N+-Boc-A-85380·CF3SO-3为反应前体,在含氮芳香环的2位用18F进行标记,合成nAChRs显像剂2-[18F]-A-85380;以聚酰胺薄膜为支持介质、生理盐水为展开剂,测定标记物的标记率和放化纯度;SD大鼠4只尾静脉注射0.5mL(1.48MBq)2-[18F]-A-85380,分别在5、60、120、180min时用多聚甲醛灌流固定,取出大脑做冠状位切片,将切片与磷屏在专用暗盒内曝光30min,取出磷屏进行扫描显影。结果表明:2-[18 F]-A-85380的标记率达93%,其放化纯在标记后2、4、6h均大于90%。磷屏显像结果显示:注药后60min时磷屏所受辐射最强,所得图像光强度大于5min、120min和180min的;丘脑分布最多、皮质次之、小脑及脑干分布较少。     

Preparation and Biological Evaluation of Novel 18F-labeled Phosphonuim Cation for Myocardial Perfusion Imaging with PET

In order to develop new PET myocardial perfusion imaging agent, a novel¹⁸F labeled phosphonium cation: (3-(［¹⁸F］fluoromethyl)benzyl) tris (2, 6-dimethoxyphenyl) phosphonium salt, ¹⁸F-2, had been designed and prepared. Biological evaluation of¹⁸F-2 had been performed in Kunming normal mice.¹⁸F-2 was obtained by a simple one-pot method and the radiochemical yield was (31±3)%. The total radio-synthesis time was less than 60 min and the radiochemical purity of final radiotracer was more than 95%. The biodistribution of¹⁸F-2 displayed a high heart uptake and good retention. The heart uptake of¹⁸F-2 at 5 and 60 min post-injection were (53.88±7.45)%ID/g and (23.93±3.28)%ID/g, respectively.¹⁸F-2 exhibited low radio-accumulation in non-target tissues and rapid clearance in liver, lung and blood. The heart to liver, heart to lungs and heart to blood ratio values were 3.99, 3.80 and 9.17, respectively. The results indicated that¹⁸F-2 could be as a promising myocardial perfusion imaging agent for PET imaging.     

Radio-HPLC分析方法测定治疗用碘［131I］化钠胶囊的放射化学纯度

为建立放射性-高效液相色谱分析方法测定治疗用碘［¹³¹I］化钠胶囊放射化学纯度,采用十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱（4.6 mm×250 mm×5 μm）,以5.85 g/L氯化钠溶液（加入0.65 mL正辛胺并用稀磷酸调pH至7.0）-乙腈（V∶V=20∶1）为流动相,串联紫外-可见分光检测器（检测波长为220 nm）与放射性流量检测器,柱温为25 ℃,运行40 min,1.5 mL/min进行等度淋洗,可有效地将主峰碘［¹³¹I］化物与放射性化学杂质碘［¹³¹I］酸根进行分离,碘［¹³¹I］化物和碘［¹³¹I］酸根分别在0.19~92.50 GBq/L和0.15~4.81 GBq/L活度浓度范围内线性关系良好,相关系数r分别为0.993和0.997,碘［131I］化物和碘［131I］酸根的检测限分别为3.21×10^-2 GBq/L和4.74×10^-2 GBq/L,定量限分别为9.63×10^-2 GBq/L和7.91×10^-2 GBq/L,回收率为70.0%～125.0%,耐用性和精密度良好。该法适用于治疗用碘［¹³¹I］化钠胶囊的放射化学纯度测定,为制定该类药物的质量控制标准提供了技术参考。     

Na_2O/Al_2O_3摩尔比对模拟高放废液硼硅酸盐玻璃固化体结构和性能的影响

研究了Na2O/Al2O3摩尔比(n)对模拟高放废液硼硅酸盐玻璃固化体结构和性能的影响。利用红外光谱分析了不同Na2O/Al2O3摩尔比时硼硅酸盐玻璃固化体的结构变化,并用溶解速率法(DR)和全谱直读等离子发射光谱(ICP-OES)表征了所制备出固化体的化学稳定性。结果表明:在研究组分范围内,当n1.0时,硼硅酸盐玻璃固化体结构中Al以[AlO4]四面体的形式存在,但[BO3]三角体的量较大;随着Na2O/Al2O3摩尔比的增加(n=1.0),固化体结构中[BO3]三角体向[BO4]四面体转变,Al仍以[AlO4]四面体的形式存在,固化体结构稳定性增加;Na2O/Al2O3摩尔比继续增加(n=1.5或2.0),固化体成分中由于Al含量已很少而使[AlO4]含量过少,对固化体结构网络致密性的影响起主要作用,且此时成分中存在过多的碱金属离子在结构中起断网作用,玻璃固化体网络结构变疏松。在Na2O/Al2O3摩尔比为1.0时,玻璃固化体有相对较佳的结构稳定性和化学稳定性,浸泡56d后的失重速率为10-9 g/(cm2·min)数量级,且浸出液中各浸出离子的平均浓度最低。     

高比活度碳-14标记吡虫啉的合成与分析

以[14 C]碳酸钡为原料,通过格氏、还原、溴化和亲核取代等五步反应制备了碳-14标记吡虫啉的粗品,经制备型HPLC纯化获得了目标物14 C-吡虫啉(1-(6-氯-3-吡啶[14 C]甲基)-N-硝基咪唑-2-亚胺,1 354.2 MBq)纯品,反应总放化收率为51%。目标物化学结构经质谱(ESI-MS)和核磁共振氢谱(1 H NMR)确认,其放化纯度和化学纯度分别以放射性薄层层析-同位素成像分析法(TLC-IIA)、离线放射性高效液相色谱法(HPLCLSC)、在线放射性高效液相色谱法(HPLC-FSA)和多波长高效液相色谱法(HPLC-PDA)测定。结果表明,目标物14 C-吡虫啉的放化纯度和化学纯度均大于98%,比活度为1 871.46GBq/mol。目标物14 C-吡虫啉可作为放射性示踪剂,用于吡虫啉在不同植物中的定向积累与代谢特征研究。     

~(18)F-乙基胆碱(~(18)F-FECH)合成新工艺

~(18)F-甲基胆碱(~(18)F-FCH)和~(18)F-乙基胆碱(~(18)F-FECH),是两种重要的~(18)F标记的胆碱类似物,它们既被磷酸激酶磷酸化,又参与膜磷脂的合成,广泛应用于正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查,在肿瘤诊断中具有十分重要的作用。但普遍存在合成产率不高、不稳定或者使用对皮肤具有腐蚀性的三氟甲磺酸银(triflate-Ag),为合成操作和临床应用带来不便。本工作以2-溴三氟甲磺酸乙酯(BrC_2H_4OTf)与~(18)F-反应生成BrC_2H_4~(18)F,再与N,N-二甲基乙醇胺反应,纯化后得到产品。改变了传统工艺中以价格比较昂贵的TsOCH_2CH_2TsO为原料的方法,避免腐蚀性较强的三氟甲磺酸银(triflate-Ag)柱的CH_2Br_2的方法。反应过程温和,各个反应步骤容易控制,对合成模块设备的要求较低,合成时间短,利于~(18)F-乙基胆碱(~(18)F-FECH)的临床应用。