AKT Inhibitors: The Road Ahead to Computational Modeling-Guided Discovery

AKT, is a serine/threonine protein kinase comprising three isoforms—namely: AKT1, AKT2 and AKT3, whose inhibitors have been recognized as promising therapeutic targets for various human disorders, especially cancer. In this work, we report a systematic evaluation of multi-target Quantitative Structure-Activity Relationship (mt-QSAR) models to probe AKT’ inhibitory activity, based on different feature selection algorithms and machine learning tools. The best predictive linear and non-linear mt-QSAR models were found by the genetic algorithm-based linear discriminant analysis (GA-LDA) and gradient boosting (Xgboost) techniques, respectively, using a dataset containing 5523 inhibitors of the AKT isoforms assayed under various experimental conditions. The linear model highlighted the key structural attributes responsible for higher inhibitory activity whereas the non-linear model displayed an overall accuracy higher than 90%. Both these predictive models, generated through internal and external validation methods, were then used for screening the Asinex kinase inhibitor library to identify the most potential virtual hits as pan-AKT inhibitors. The virtual hits identified were then filtered by stepwise analyses based on reverse pharmacophore-mapping based prediction. Finally, results of molecular dynamics simulations were used to estimate the theoretical binding affinity of the selected virtual hits towards the three isoforms of enzyme AKT. Our computational findings thus provide important guidelines to facilitate the discovery of novel AKT inhibitors.     

二氢叶酸还原酶抑制剂的量子化学研究——吡啶并嘧啶类衍生物的定量构效关系

利用量子化学方法,将二氢叶酸还原酶抑制剂--吡啶并嘧啶类衍生物的电子结构进行了计算分析和线性的拟合.结果表明化合物的5位取代基的体积,最低空轨道的能级,分子偶极矩,能级差有着显著的相关性.回归分析得到了相关性好的相关模型（R=0.93）.     

脂肪醇生物活性和理化性质的QSAR/QSPR研究

为了研究脂肪醇结构-性质(活性)的定量关系,用相对键长取代拓扑距离,结合距离矩阵,提出了距离调和拓扑指数Te,Te和醇的许多理化性质和生物活性具有良好的相关性.用Te及δ(醇中和羟基相连的碳原子的支化度)与脂肪醇的溶解度、辛醇/水分配系数、急性生物毒性、蒸发热、摩尔磁化率关联,复相关系数分别为0.9955,0.9951,0.9941,0.9964,0.9968,优于文献.同时与脂肪醇的气相色谱保留指数也相关得很好,相关系数为0.9956.结果表明,Te指数可用于醇多种理化性质和生物活性的预测.     

柴油低温流动改进剂的分子结构与降滤性能的关系研究

利用定量构效关系(QSAR)研究方法,从反映柴油结晶过程能量变化的参数中,筛选出其中对低温流动改进剂(CFI)降滤性能影响最关键的能量参数E_(inter-CFI)和E_(ads-C18(111)),并构建了描述E_(inter-CFI)、E_(ads-C18(111))与CFI降滤性能关系的方程。用同样方法筛选了对E_(inter-CFI)和E_(ads-C18(111))影响最关键的CFI分子结构特征参数,并分别构建了CFI分子结构特征参数与E_(inter-CFI)和E_(ads-C18(111))的关系方程。通过对方程的分析,详细阐述了E_(inter-CFI)和E_(ads-C18(111))影响降滤性能的内在机制,并详述了CFI分子的关键结构因素对柴油中蜡晶的生长形貌可能产生的影响,以及这些影响与降滤性能之间的关系。     

修正Cp_EA-PLS用于多环芳烃光解半衰期QSAR的研究

文章讨论了多环芳烃光解半衰期的QSAR模型.运用量子化学软件包以B3LYP/6-311+C(d)方法计算13种PAHs的量子化学描述符,用修正CP统计量作目标函数并用进化算法(EA)选择变量,然后应用偏最小二乘(PLS)方法给13种PAHs的光降解活性进行建模,模型的相关系数为0.9719,比直接用PLS方法所得到的模型更优越.结果表明模型预测PAHs的光解半衰期有效.     

定量构效关系研究中分子描述符的相关性

分子描述符的计算是定量构效关系(QSAR)研究的基础,也是化学计量学研究的重要内容,在药物化学、环境科学等领域应用广泛。目前可计算的各种分子描述符已超过4 000种,如何选择合适的分子描述符,成为QSAR研究中首先要做的事。本文首先综述了分子描述符的研究进展,然后随机选择10 000余个化合物,利用Cerius2、Sybyl、Dragon软件计算1 600多种分子描述符,最后,采用相关分析和聚类分析研究各描述符之间的关系,相关分析表明,各类分子描述符之间存在较强的线性关系,这种关系通过聚类分析可以直观体现。     

QSAR/QSPR模型验证方式与预测能力的关系研究

QSAR研究中,判断模型预测能力至关重要。长期以来,模型的预测能力是使用留一法或留k法等内部验证来确定,但在2004年形成的OECD规则中,已明确规定必须使用外部验证集去评价模型的预测能力。为了研究内部验证和外部验证与模型预测能力之间的关系,本文以45种睾酮和二氢睾酮衍生物以及37种萘锟酯衍生物为研究对象,以E-Dragon计算的分子描述符作为自变量,在增n减l算法选择变量的基础上,采用SVM算法对同种物质的不同活性以及不同物质的不同活性建立QSAR模型,研究QSAR/QSPR建模时的不同验证方式与模型预测能力的关系。研究结果表明,模型的预测能力与内部验证结果的好坏无必然联系,而结合外部验证的检验结果则是判断模型预测能力的可靠依据。