依非韦伦合成方法综述

依非韦伦一种非核苷类逆转录酶抑制剂,临床上用于HIV的治疗。介绍了依非韦伦的合成方案并做了初步的评价,并展望了今后合成的发展方向。     

环丙基乙炔的合成研究

以环丙基甲基酮为起始原料,五氯化磷为氯化试剂,采用先氯化后消除的工艺合成了依非韦伦关键中间体环丙基乙炔。针对二氯代物中间体(1,1-二氯乙基)环丙烷和一氯代物中间体(1-氯乙烯基)环丙烷消除反应活性的不同,分别在三乙胺和氢氧化钾存在下进行分步消除反应,对消除反应的实验条件进行了优化。得到优化的合成条件为:在3%吡啶(以环丙基甲基酮质量为基准,下同)、10～15℃下进行氯化反应;以三乙胺为碱,回流状态下进行一步消除反应;在KOH/DMSO体系中于110℃进行二步消除反应。在该条件下,以环丙基甲基酮计,环丙基乙炔单程收率可达49%。同时建立了三乙胺的回收套用工艺,进一步降低了成本,具有良好的工业化前景。     

依非韦伦中间体的不对称合成

为了优化依非韦伦手性中间体（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的不对称合成工艺。以对氯苯胺为起始原料,经过氨基保护、酰化反应、氨基脱保护、碱化、不对称加成得到目标化合物。所得化合物结构均经核磁共振氢谱和碳谱确证。得到不对称加成反应最佳工艺条件:2-甲基四氢呋喃/甲苯为溶剂,4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺的浓度为0.45 mol/L,4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺、（1R, 2S）-1-苯基-2-（吡咯烷基）-1-丙醇与ZnCl2的摩尔比为1.0∶1.2∶1.3,总收率达79.8%（以对氯苯胺计）,对映体过量98.2%。优化后的工艺条件具有成本低、收率高,适合工业生产的特点。     

介孔硅提高依非韦伦溶解性的研究

研究介孔硅作为难溶性药物依非韦伦的载体材料在提高其溶解性方面的应用。称取依非韦伦400 mg,溶解于1 mL甲醇,向溶液中加入400 mg介孔硅,采用溶液吸附法制备依非韦伦介孔硅载药物。对比依非韦伦原料药,依非韦伦/介孔硅物理混合物及依非韦伦介孔硅载药物在2%十二烷基硫酸钠水溶液中60min内的溶出曲线;采用扫描电镜表征依非韦伦介孔硅载药物的表面形貌;利用N2吸附对比介孔硅材料载药前后的比表面积和孔容积;通过X-射线衍射、差示扫描量热表征载药物的性质。溶液吸附法制备的依非韦伦介孔硅载药物中依非韦伦含量为29.6%,药物全部以无定型态装载于介孔硅孔道中。与原料药和物理混合物比较,依非韦伦介孔硅载药物的溶出速度明显提高,溶出度与原料药和依非韦伦/介孔硅物理混合物相比提高2.5倍。介孔硅作为载体材料能显著提高依非韦伦的溶解度,为增加难溶性药物溶解度提供新思路。     

依非韦伦相关物质B的合成

目的:合成《美国药典》中提及的依非韦伦原料药的相关物质B,以加强该药的质量控制。方法:以依非韦伦的合成中间体为起始原料,经过氨基保护、亲核加成、还原、脱保护、关环等一系列步骤合成依非韦伦的乙烯类似物(S,E)-6-氯-4-(环丙乙烯)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢恶嗪-2-酮。结果:合成了依非韦伦原料药的相关物质B,可作为依非韦伦质量控制的杂质对照品。