Idelalisib的合成研究进展

Idelalisib是全球首个高选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶delta(PI3K-δ)抑制剂。Idelalisib本身并不能杀死癌细胞,其疗效主要来自于改变肿瘤细胞的免疫环境。近年来虽然发展了多条合成路线,但都存在着一定的局限性,比如需要高温、无水体系等苛刻的反应条件;用到大量的金属试剂及一些价格昂贵的试剂;需要大量的反应溶剂;反应收率低;提纯困难等等。本文主要对Idelalisib近年来的研究进展做一个综述。     

微波一锅法合成2-硫代喹唑啉二酮衍生物

以靛红酸酐、伯胺、二硫化碳三组分微波一锅法合成了标题化合物,产物结构经IR,1HNMR,ESI-MS确认。该方法以低毒易得原料高效高产率合成了标题化合物,相比传统方法提高了产率,缩短了反应时间,总收率均在90%以上,总反应时间20~30 min。     

4-芳氨基喹唑啉类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以异香兰素为原料,经过腈基化、醚化、硝化、环化和取代反应,合成了5种新型的含二苯乙烯结构单元的标题化合物。所有化合物的结构经IR、1HNMR和13CNMR测试确证,并采用MTT法对3种人体肿瘤细胞进行了初步体外抗肿瘤活性评价。结果表明,以上5种化合物均具有明显的抑制肿瘤细胞生长作用;与临床使用的抗癌药物吉非替尼(IC50=12.93~17.92μmol/L)相比,这5种新型化合物对所试肿瘤细胞的生长抑制作用均有明显提高(IC50=0.20~9.37μmol/L)。     

N-（2-（7-氯-4-氧代-2-苯氨基喹唑啉-3（4H）-基）乙基）酰胺的合成

研究了N-（2-（7-氯-4-氧代-2-苯氨基喹唑啉-3（4 H）-基）乙基）酰胺的合成方法。以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,通过氮杂-Wittig反应合成关键中间体7-氯-3-氨乙基-2-苯氨基喹唑啉酮,再以酰胺类似物为先导,根据活性亚结构拼接原理,将活性基团喹唑啉酮乙基导入酰胺基中,设计合成一系列含喹唑啉酮乙基的新型酰胺类似物,并通过IR、1 HNMR、MS及元素分析等对其结构进行确证。     

吲哚-2-酮类衍生物的合成

以苯胺类衍生物为起始原料,先经Sandmeyer合成得到靛红类衍生物,再经水合肼还原得到系列吲哚-2-酮类衍生物:7-氯吲哚-2-酮、5-氯吲哚-2-酮、5-甲基吲哚-2-酮和5-溴吲哚-2-酮,产率分别为52.1%、49.8%、59.3%和65.2%。     

环境空气中低分子醛酮类化合物的高效液相色谱法测定研究

建立了DNPH固相吸附/高效液相色谱法同时测定13种醛酮类物质的方法,研究了固相吸附采样和前处理方法,优化了实验条件。13种醛酮类物质在一定质量范围内工作曲线良好,检出限在0.5~2.0μg/m3。实际样品相对偏差在0~6.7%。     

含亚胺结构片段的喹唑啉酮衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

设计并合成了一系列含亚胺结构片段的新型喹唑啉酮衍生物,最终的15个化合物结构经¹HNMR、¹³CNMR和HR-MS确证,并评价了它们对野生型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR^wt)和两种人癌细胞株(A549、HepG2)的体外抗肿瘤活性。结果表明,部分化合物具有良好的活性,特别是化合物(E)-2-((4-((3,4-二氟亚苄基)氨基)苯氧基)甲基)-3-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮对EGFR^wt激酶的IC₅₀达到0.037μmol/L,对A549和HepG2两种肿瘤细胞的IC₅₀值优于吉非替尼。     

2-三氟甲基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

设计合成新型2-三氟甲基喹唑啉类化合物,以期发现高效低毒的抗肿瘤活性目标分子。以2-氨基-5-硝基苯甲酸为原料,经过三氟乙酰化、环化、氯代及偶联等反应,设计合成10个2-三氟甲基喹唑啉类化合物,并通过¹HNMR、¹³CNMR、¹⁹FNMR进行结构确证。采用四氮唑蓝（MTT）法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性,合成的大部分目标化合物对前列腺癌细胞（PC3、LNCaP）、人慢性髓系白血病细胞（K562）这3种癌细胞都有一定的抑制作用,其中,N-（4-甲氧基苯基）-N-甲基-2-（三氟甲基）喹唑啉-4,6-二胺的IC₅₀分别为25.2（PC3）、515.7（LNCaP）、248.7 nmol/L（K562）,该结果为2-三氟甲基喹唑啉类化合物在抗肿瘤方面的进一步研究提供参考。     

纳米氧化铜催化合成二氢喹唑啉衍生物的工艺参数探究

以N-苯基甘氨酸乙酯为反应底物,合成了10种二氢喹唑啉类化合物,并通过¹H NMR、1H NMR、⁽¹³⁾C NMR以及HRMS等方法对目标产物进行表征。结果表明,较佳反应条件为:溶剂DMSO,催化剂纳米氧化铜,温度90℃,反应时间12 h。该方法具有操作简单、成本低廉、产率高、催化剂纳米氧化铜可循环利用等优点。