胆汁淤积性肝病治疗药物的临床研究进展

胆汁淤积性肝病是指由各种原因导致胆汁形成、分泌、排泄异常,从而引起肝脏发生病变。目前,治疗胆汁淤积性肝病的药物主要为熊去氧胆酸(UDCA),但近一半的患者对UDCA应答不充分或不耐受。这部分患者仅有奥贝胆酸(OCA)可用。随着近几年胆汁淤积性肝病的发病率明显上升,急需新型有效的治疗药物。临床研究表明,FXR激动剂、PPAR-α/γ激动剂和ASBT抑制剂能够有效改善胆汁淤积,有望成为新型胆汁淤积性肝病的临床治疗药物。针对以上靶点,对近几年较有前景的胆汁淤积性肝病治疗药物临床研究进展进行了综述,为此类药物的研究提供参考。     

胆汁酸代谢调节炎症性肠病的作用机制及药物研发

炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，发病率及非致死性疾病负担在全世界都有累加的趋势，其病因复杂，发病机制目前还未完全明确。胆汁酸（BAs）是胆汁的主要成份，其可通过与胆汁酸受体结合、调节肠道菌群等参与IBD的发生发展。本文着重讨论BAs代谢在IBD发病中的作用机制，以及基于BAs及其相关靶点的药物研发进展，为今后IBD的预防、治疗和预后研究奠定基础。     

中西医结合治疗新生儿黄疸临床研究

目的:观察茵栀黄口服液联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗新生儿黄疸的临床疗效,及对血清总胆汁酸浓度变化的影响。方法:将87例患儿随机分为对照组45例和治疗组42例,两组患儿均行新生儿黄疸常规治疗,对照组在对照组基础上加双歧杆菌乳杆菌三联活菌片,治疗组在对照组基础上联合茵栀黄口服液治疗。治疗后比较两组患儿的黄疸消退时间、大便性状恢复时间、肝功能和两组患者的临床疗效。结果:治疗后两组患儿病情均好转,治疗组黄疸消退时间及大便性状恢复时间均少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患儿天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP),总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、总胆汁酸(Total bile acids,TBA)均降低,治疗组改善更显著,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者临床疗效比较,对照组有效率为80.00%,治疗组有效率为95.24%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:茵栀黄口服液联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗新生儿黄疸疗效显著,可更好地改善肝功能,促进黄疸消退及大便性状恢复。     

胆汁酸与关键内分泌和代谢信号通路之间的关系

胆汁酸历来被认为主要在胆固醇稳态和促进胃肠道脂肪消化方面发挥作用。最近的研究表明,胆汁酸也作为信号分子发挥作用,肠道胆汁酸感应与关键的内分泌和代谢信号通路有关。文章在介绍肠内分泌细胞营养感应的基础上,重点论述了胆汁酸与关键内分泌和代谢信号通路之间的关系。     

米糠蛋白改善大鼠脂质代谢作用及机制研究

为了讨论米糠蛋白对高脂饮食状态大鼠脂质代谢的影响及作用机制。试验设计酪蛋白组（CAS,对照组）、米糠蛋白组（RBP）、糙米蛋白组（BRP）和大米蛋白组（WRP）等4组,饲喂大鼠分别添加了质量分数20%酪蛋白、15%酪蛋白+5%米糠蛋白、15%酪蛋白+5%糙米蛋白和15%酪蛋白+5%大米蛋白的高胆固醇饲料3周。实验测定大鼠血清总胆固醇（TC）水平、甘油三酯（TG）浓度以及肝脏TC、TG和总脂质的含量,并收集了实验后期3 d的粪便,测定其总胆汁酸和中性固醇的排泄量。采用体外模拟人体胃肠消化道环境试验,测定CAS、RBP、BRP及WRP对胶束溶解度的抑制率和不同浓度RBP的胆汁酸结合能力。结果显示,高纯度米糠蛋白与酪蛋白和其他蛋白组相比较能明显降低高胆固醇饲喂大鼠的血清TC（P<0.05）以及动脉粥样硬化指数（P<0.05）,肝脏TC水平显著降低（P<0.05）,粪便中总胆汁酸排泄量显著增加（P<0.05）。体外实验结果表明,米糠蛋白能与胆汁酸相结合,显著抑制了胆固醇胶束溶解度（P<0.05）。综上所述,米糠蛋白在体内与胆汁酸相结合,抑制其在肠道的吸收,增加其粪便中的排泄量,最后达到降血脂的作用。     

柔性对接算法用于β-环糊精和胆汁酸的分子识别研究

为了研究β-环糊精与胆汁酸形成包结物的稳定性和分子识别机制，采用自行研制的柔性对接算法对β-环糊精和不同胆汁酸的分子识别进行了分子力学模拟，并和刚性对接方式进行了比较。结果表明：柔性对接优化得到的结构比相应的刚性对接得到的结构更合理；包结物的稳定性随着胆汁酸所含羟基数目的增加而降低；对于含有相同羟基数目的胆汁酸，羟基的位置及其取向对包结物的稳定性也存在影响；范德华能和去溶剂化能是影响包结物稳定性的主要因素。     

表没食子儿茶素没食子酸酯体内外调节大鼠胆固醇代谢的机制

目的：探讨表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG）对大鼠胆固醇代谢的影响及相 关机制。方法：在建立Caco-2细胞和大鼠肝细胞培养以及Wistar大鼠高脂模型基础上,研究胆汁酸跨膜转运抑制、 胆固醇摄取和外排、血清胆固醇水平变化以及胆固醇代谢相关基因表达水平,探讨EGCG对大鼠胆固醇代谢可能 的调节机制。结果：EGCG显著抑制甘氨胆酸钠和牛磺胆酸钠在Caco-2细胞内的跨膜转运（P＜0.05）;显著干预 Caco-2细胞对胆固醇的摄取（P＜0.05）,同时增强胆固醇在大鼠肝细胞中的外排。动物实验结果表明：EGCG组大 鼠血清中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇浓度与模型组相比显著下降（P＜0.05）,高密度脂蛋白胆 固醇浓度明显升高（P＜0.05）;肝脏苏木精-伊红染色显示EGCG组大鼠肝细胞脂肪变性程度降低;与模型组相 比,EGCG组大鼠肝脏中羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶表达水平较低;胆固醇调节结合蛋白2、肝脏X受体α和 胆固醇7α羟化酶基因表达水平显著升高（P＜0.05）。结论：EGCG对体内胆固醇代谢的调节机制与其抑制肠道 胆汁酸重吸收、干扰胆固醇摄取、增强肝脏胆固醇外排以及调控相关基因表达有关,EGCG对胆固醇代谢具有综 合调节功能。     

柿单宁的体外降胆固醇作用

采用分光光度法和气相色谱法研究了柿单宁对胰脂酶活性和胆固醇酯酶活性的抑制作用,以及柿单宁与胆汁酸、胆固醇的结合能力。结果表明：柿单宁对胰脂酶具有显著的抑制效果,其半数抑制浓度（half inhibitoryconcentration,IC50）为（0.445±0.021） mg/mL;抑制类型为非竞争性抑制,抑制常数Ki为0.406 mg/mL;柿单宁对胆固醇酯酶也具有显著的抑制作用,其半数抑制浓度IC50为（0.442±0.017）mg/mL,抑制类型为非竞争性抑制,抑制常数Ki为0.488 mg/mL。不同质量浓度的柿单宁对胆酸（cholic acid,CA）、脱氧胆酸（deoxycholic acid,DCA）都有一定的结合能力,10 mg/mL的单宁与CA、DCA的结合率分别为58%和94%;柿单宁对胆固醇胶束化溶液有较强的结合能力,0.20 mg/mL的单宁对其抑制率达到了67%。另外,在不同的pH值下,柿单宁对胆固醇都有一定的结合作用,其中pH 7.0时的结合能力明显强于pH 2.0时的结合能力。总之,柿单宁可抑制胰脂酶活性和胆固醇酯酶活性,并与胆固醇和胆汁酸结合,减少胃肠道对脂肪的吸收,这可能是柿单宁在体内发挥强降胆固醇作用的原因之一。     

植物分离蛋白对卵巢切除大鼠血脂代谢的影响

目的:研究大米分离蛋白和大豆分离蛋白对因雌性激素缺乏引起的高胆固醇血症的影响.方法:将24只Wistar成年雌鼠随机分为4组.3组大鼠进行双侧卵巢切除手术,分别喂食添加20%酪蛋白(对照组)、大米分离蛋白或大豆分离蛋白的饲料.另1组进行卵巢伪切除手术,喂食添加20%酪蛋白的对照饲料,喂养4周后解剖,测定血清和肝脏中胆固醇、甘油三酯浓度以及粪中胆汁酸排泄量和蛋白表观消化率等指标.结果:卵巢切除明显增加成年雌鼠血清和肝脏中胆固醇和甘油三酯浓度.与酪蛋白组相比,饲料中添加大豆分离蛋白能显著降低卵巢切除大鼠血浆总胆固醇和低密度脂蛋白及胆固醇浓度(p＜0.05),但对血浆甘油三酯浓度无显著影响,同时明显降低肝重、肝脏中总脂、总胆固醇、游离胆固醇及甘油三酯总量,以及增加排粪量和胆汁酸排泄量,大豆分离蛋白表观消化率也明显比酪蛋白和大米分离蛋白高.大米分离蛋白对血脂没有明显降低效果,但肝脏总脂、总胆固醇、游离胆固醇和甘油三酯浓度明显低于酪蛋白饲料组,而排粪量、粪中胆汁酸排泄量和蛋白表观消化率则与酪蛋白组无显著差异.结论:抗消化蛋白对因雌性激素缺乏引起的高胆固醇血症有明显降低效果,可能的作用机制是由于该蛋白的低消化性干扰,肠道中胆汁酸代谢,增加粪中胆汁酸的排泄量来降低肝脏和血浆中胆固醇浓度.     

花椒精对卵巢切除大鼠脂质代谢的影响

目的：探讨花椒精对卵巢切除大鼠脂质代谢的影响。方法：将40 只雌性Sprague-Dawley（SD）大鼠随机分为5 组,其中1 组进行伪切除手术（Sham）作为对照组,另外4 组进行双侧卵巢切除手术（ovariectomy,OVX）,恢复饲喂一周后,分为空白组和灌胃花椒精高（15 mg/kg）、中（10 mg/kg）、低（5 mg/kg）剂量组。灌胃4 周后解剖,检测大鼠血脂、肝脂及小肠和粪便中胆汁酸含量等指标。结果：灌胃花椒精可降低血清中甘油三酯（triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoproteincholesterin,LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-high density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C）的浓度（p＜0.05）,升高HDL-C的浓度;降低肝脏中脂肪、TC、TG的含量（P＜0.05）;增加大鼠排便量、促进小肠内容物和粪便中胆汁酸以及粪醇、胆固醇等中性固醇的排泄,且存在明显的剂量效应。结论：花椒精可改善卵巢切除SD大鼠因雌性激素缺乏而引起的高脂血症,可能与促进胆汁酸和中性固醇的排泄有关。