羟基多溴二苯醚生物活性的QSAR研究

采用VSMP方法从大量的分子结构描述符中筛选最优子集,用多元线性回归方法分别构建了羟基多溴二苯醚（hydroxylated polybrominated diphenyl ethers,OH-PBDEs）对细胞色素CYP19介导类固醇生成的抑制活性,甲状腺受体-β（thyroid receptors,TR-β）的激素活性以及与甲状腺素结合球蛋白（thyrox-ine-binding globulin,TBG）和甲状腺转运蛋白（transthyretin,TTR）之间结合能力的定量构效关系（quantita-tive structure-activity relationship,QSAR）模型。模型的留一法交叉验证（leave-one-out cross validation,LOO-CV）相关系数Q2和拟合相关系数R2均高于0.95和0.97,表明模型具有良好的稳健性、拟合能力和预测能力。QSAR模型表明OH-PBDEs的分子三维结构和芳香性是其活性的重要影响因素。另外,分子中溴原子数量和取代位置对OH-PBDE生物活性具有重要影响。     

基于密度泛函理论的细胞色素Ｐ４５０１Ａ２抑制剂的定量构效关系

在Ｂ３ＬＹＰ／６－３１Ｇ水平上采用高斯０９全优化计算了５０个Ｐ４５０１Ａ２抑制剂的量子化学参数,应用基于预测的模型变量选择方法（ＶＳＭＰ）选择描述子最佳子集,建立了最高轨道占有能（ＥＨＯＭＯ）和分子体积（Ｖｍ）与萘、内酯衍生物及其他化合物对细胞色素氧化酶Ｐ４５０１Ａ２抑制剂的两变量线性ＱＳＡＲ模型,结果表明：所选的２个分子结构描述符与５０个抑制剂的活性之间具有很强的线性关系（相关系数ｒ２＝０.９０７０）和内部预测能力（留多法交叉验证相关系数ｑ２＝０.７５１７）。同时,将５０个化合物分成奇数集和偶数集各自进行筛选建模,并彼此进行外部预测,对全部样本集、奇数集和偶数集样本模型进行了ｙ Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ检验,结果表明描述符ＥＨＯＭＯ和Ｖｍ建立的模型均非常稳定并具有很高的预测能力。     

基于密度泛函理论的细胞色素P450 1A2抑制剂的定量构效关系

在B3LYP/6-31G＊水平上采用高斯09全优化计算了50个P450 1A2抑制剂的量子化学参数,应用基于预测的模型变量选择方法（VSMP）选择描述子最佳子集,建立了最高轨道占有能（EHOMO）和分子体积（Vm）与萘、内酯衍生物及其他化合物对细胞色素氧化酶P450 1A2抑制剂的两变量线性QSAR模型,结果表明：所选的2个分子结构描述符与50个抑制剂的活性之间具有很强的线性关系（相关系数r2=0.907 0）和内部预测能力（留多法交叉验证相关系数q2=0.751 7）。同时,将50个化合物分成奇数集和偶数集各自进行筛选建模,并彼此进行外部预测,对全部样本集、奇数集和偶数集样本模型进行了y-Randomization检验,结果表明描述符EHOMO和Vm建立的模型均非常稳定并具有很高的预测能力。