一种全新结构PDE-5抑制剂的成药性研究

目的对全新结构的5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)抑制剂,即化合物1的成药性进行系统评价。方法采用人源PDE-5A1,PDE-6C,PDE-11A4 3种酶评价化合物1的体外磷酸二酯酶抑制活性;采用正常家兔勃起功能试验评估化合物1的体内作用强度;采用口服及静脉给药方式,评估了化合物1在大鼠体内的药动学性质;采用超滤法评估了化合物1的大鼠血浆蛋白结合率;采用小鼠急性毒性试验评估了化合物1的安全性。结果化合物1对PDE-5A1的体外抑制作用优于西地那非,对PDE-6C,PDE-11A4的选择性与西地那非相近;化合物1在1.15～2.3 mg/kg剂量下可促进正常家兔的阴茎勃起,2.3 mg/kg剂量下作用稍强于西地那非。化合物1具有较好的药动学性质,清除率较低,半衰期较长(3.9～12.42 h);化合物1大鼠血浆蛋白结合率为99.97%,属于高血浆蛋白结合率药物。化合物1与西地那非在小鼠急性毒性试验中出现的反应相似,半数致死量(LD_(50))远高于西地那非。结论与西地那非比较,化合物1具有良好的体外磷酸二酯酶抑制活性及体内药效,安全性明显优于西地那非,具有良好的成药性,值得进一步开发。