Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

NMDA受体非竞争性拮抗剂的3D-QSAR研究

NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)的一亚型,对谷氨酸的神经兴奋毒性起关键性作用,因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已引起广泛重视。本研究选用NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物(QXs)为研究对象,采用比较分子场分析法(CoMFA)建立34个NMDA受体拮抗剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。此CoMA模型的交叉验证相关系数(q~2)0.566,最佳主成分数(ONC)6,非交叉验证相关系数(r~2)0.969,标准方差(SEE)0.236,立体场和静电场贡献值分别为62.3%和37.7%,研究结果可用分子场等势图直观表示。分子场等势图结果表明,在1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物苯环2,3位,减少取代基体积或增加取代基的正电性,可以提高该类化合物的活性。所建模型的预测能力和拟合能力较好,不仅了解清楚NMDA受体非竞争性拮抗剂的结构特征,还为设计活性更高的受体拮抗剂提供理论依据。     

CMKLR1 与 chemerin 及 α-NETA 复合体结构预测

他扎罗替尼诱导基因 2(tazarotene-induced gene 2，TIG2)的产物 chemerin 是孤儿 G 蛋白耦联受体趋化因子样受体 1(chemokine-like receptor 1，CMKLR1)的内源性配体。chemerin/CMKLR1 信号系统在体内多组织器官发挥着重要的功能和作用。chemerin 的 C 端在体内被蛋白酶切后形成多种亚型，该文通过 Alphafold2 对 chemerin 的 6 种亚型进行结构预测与建模，并将其中有活性的 3 种形式与 CMKLR1 进行复合体建模，对复合体进行结合位点分析后，阐明不同活性形式的差异结合位点。此外，将 CMKLR1 的小分子拮抗剂 2-(α-萘甲酰基)乙基三甲基碘化铵(2-(α-naphthoyl) ethyltrimethylammonium iodide，α-NETA)与 CMKLR1 进行对接，确定二者的相互结合位置。实验结果从蛋白质分子结构层面解释了两点：(1)具有活性的 chemerin 与 CMKLR1 的互作方式；(2)小分子拮抗剂 α-NETA 与 CMKLR1 的互作方式。研究内容将为 CMKLR1 的靶向药物设计提供理论依据和实验基础。     

计算单取代烷烃液相生成焓的新方法

将单取代烷烃RX(X=Cl,Br,I,NH2,NO2,CHO等)分子结构分为2个区域R和X来提取分子结构参数,从3方面影响因素:烷基R,取代基X,R与X相互作用来定量关联RX液相生成焓.获得了114种已有实验测定的单取代烷烃RX液相生成焓ΔfH0(RX,1),并以碳碳键个数Nc-c,取代基X对单取代烷烃RX的液相生成焓的贡献Ec-x,取代基电负性Xp,与取代基相连的碳原子上的氢原子个数α-H 4参数为变量,建立定量结构-液相生成焓相关模型:△fH0(RX,1)=-4.214 5Xp+0.997 4Ec-x-25.2072Nc-c+9-322 8α-H-76.422 1.此方程用于估算RX的液相生成焓,不仅结果令人满意(相关系数R=0.999 8,标准偏差S只有3.8732 kJ/mol),而且方程中各项参数计算简单,物理意义明确.采用留一法交叉验证以上方程,结果表明该方程稳定性和预测能力较好,可以用于估算单取代烷烃类化合物的液相生成焓.     

相同取代基α，α′-顺式二取代环十二酮优势构象及其相互转换的理论研究

为了探讨大环化合物的稳定构象以及构象间的相互转换，在CVFF（Consistent Valence ForceField）力场下，DMSO氛围中，通过分子动力学常温模拟研究相同取代基α，α′-顺式二取代环十二酮的构象特征，获得常温优势构象环骨架为[3333]，羰基位于C2位置，取代基分别位于α-边外向位、α-角顺位。也就是说，两个取代基的存在对分子的构象没有根本坏影响，环骨架继续保持[3333]构象，与已有的实验结果一致，但取代基所在边扭曲较大，随着取代基体积的增加，扭曲程度随之增大。动态分析表明，溶液状态下，相同取代基的α，α′-顺式二取代环十二酮存在两种互为镜像的[3333]-2酮构象，两种构象处于动力学平衡之中，其转换能垒随着取代基体积的增加而逐渐升高。     

用量子化学研究3-取代吲哆酮类化合物抗肿瘤活性的构效关系

目的:研究3-取代吲哆酮类化合物抗肿瘤活性的构效关系。方法:用量子化学从头算法,在HF/6-31g基组上计算分子结构参数,利用逐步回归分析法建立定量构效关系模型。结果:成功建立此类化合物抗肿瘤活性的构效关系模型。结论:3-取代吲哆酮类化合物抗肿瘤活性与吲哆环上的负电荷及取代苄基δ位的电荷数相关,此类化合物与相应酶作用中,可作为电子受体提供空轨道参与反应,活性作用部位在吲哚杂环上。     

17α取代雌二醇与雌激素受体结合活性的定量构效关系研究

应用分子力学法MM+和半经验量子化学AM1法几何全优化得到29个17α取代雌二醇衍生物的优势构象,再利用量子化学法和分子图形学技术获得相应优势构象的电子结构参数和几何结构参数,采用多元线性回归分析研究17α取代雌二醇衍生物与雌激素受体结合活性(relative binding affinities)的定量构效关系.结果表明17α取代雌二醇衍生物与雌激素受体结合活性和分子键合能(BE)、17号碳原子的净电荷(Q)及7号和8号碳原子间键长的相关性较好,成功地建立了29个17α取代雌二醇衍生物的构效关系式,所建回归方程的复相关系数R2及去一法交互检验相关系数Rcv2分别为0.890和0.712.     

新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的抗炎构效关系和分子对接研究

目的:建立新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的定量构效关系,设计新型COX-2抑制剂.方法:采用PM3半经验量子化学法全优化18种二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构,从数据中搜寻或计算它们的226种参数,利用逐步回归法,建立经典结构-活性关系(2D-QSAR);用Autodock对接软件研究二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物与环氧合酶(COX-2)的对接,分析该类化合物与环氧合酶在复合物的立体结构以及分子对接自由能与抑制活性的关系.结果:建立合理二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物COX-2抑制剂定量构效关系,表明活性二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2抑制剂的立体结构,并且对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性.结论:所得的模型可以解释已有的构效关系,而且预测同类化合物能力较好,可指导设计新抑制剂.     

酚类化合物对Shk1发光细菌毒性的定量结构-活性相关研究

以PM3算法计算所得的量子化学参数为自变量,应用偏最小二乘法(PLS),建立酚类化合物对Shk1发光细菌毒性的定量结构-活性相关(QSAR)模型。模型所提取的PLS主成分所能解释的因变量总方差的比例Q2cum为0．810,表明模型具有较好的稳定性和预测能力。模型结果表明,影响酚类化合物对Shk1发光细菌毒性的主要因素是分子次最高占据轨道能 (EHOMO 1)、相对分子质量(Mr)、平均分子极化率(α)和分子总的核-核排斥能(CCR),酚类化合物对Shk1发光细菌的毒性值随着分子EHOMO 1的增大而减小,随着Mr、α和CCR的增大而增大。     

折扣{0-1}背包问题的简化新模型及遗传算法求解

当前折扣{0-1}背包问题（D{0-1}KP）模型将折扣关系作为一个新的个体，导致求解过程必需采取修复法对个体编码进行修复，求解方式较少。针对求解方法单一的问题，通过改变模型中二进制的编码表达方式，提出折扣关系不在个体编码中的表达方法。首先，设定对任意折扣关系，当且仅当所涉及个体编码值同时为1（即其乘积为1）时，折扣关系成立，据此建立简化折扣{0-1}背包问题（SD{0-1}KP）模型；然后，针对SD{0-1}KP模型，基于杰出者保留策略（EGA），结合贪心策略（GRE），提出改进遗传算法——第一遗传算法（FG）；最后，再结合罚函数法，提出求解SD{0-1}KP高精度罚函数法——第二遗传算法（SG）。结果表明，SD{0-1}KP能够完全覆盖D{0-1}KP问题领域，与FirEGA相比，所提出的两类算法在求解速度方面优势明显，且SG算法首次引入罚函数法，有效地丰富了该问题的求解算法。     

尿道选择性α_1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的 :建立具有尿道选择性α1 肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法 :选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物 ,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象 ,通过Apex 3D软件计算并构建药效团初步模型 ,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果 :得到 3个符合要求的药效团 ,它们均含有一个碱性中心和芳环中心 ,还存在一个氢位点 (HST)。结论 :该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物。     

1-环丙基-5-取代-7-(4-甲基哌嗪基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的定量构效关系

通过量子化学AM 1和MonteCarlo模拟计算 ,对 1 环丙基 5 取代 7 ( 4 甲基哌嗪基 ) 6,8 二氟 1 ,4 二氢 4 氧 3 喹啉羧酸的定量构效关系进行了研究 ,结果显示 5 位取代基的体积V、表面积S、与母核紧连原子的净电荷、指示变量等对抗菌活性有很大影响 ,回归得到了相关性好的方程 :( ( 4)R =0 9,( 5)R =0 94 ) ,( 6)R =0 95)。 5 位小的取代基、 4 位和 5 位形成氢键对抗菌活性有利。计算表明5 为被甲基取代后具有更好的抑制金葡萄菌和绿脓杆菌的抗菌活性。     

1-环丙基-5-取代-7-(4-甲基哌嗪基）-6,8-二氟-1,4-二氢 -4-氧-3-喹啉羧酸的定量构效关系

通过量子化学AM1和Monte Carlo模拟计算,对1-环丙基-5-取代-7-(4-甲基哌嗪基）-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的定量构效关系进行了研究,结果显示5-位取代基的体积V、表面积S、与母核紧连原子的净电荷、指示变量等对抗菌活性有很大影响,回归得到了相关性好的方程：((4)R=0.9,(5)R=0.94),(6)R=0.95)。5-位小的取代基、4-位和5-位形成氢键对抗菌活性有利。计算表明5-为被甲基取代后具有更好的抑制金葡萄菌和绿脓杆菌的抗菌活性。     

3-取代4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性的定量构效关系研究

目的:研究3-取代4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物分子结构与抗肿瘤活性的关系.方法:采用量子化学和分子力学方法计算分子结构参数,利用Cram-Schmidt正交化法筛选参数,利用偏最小二乘法建立QsAR模型.结果:建立合理的3-取代-4.氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性模型.结论:3-取代-4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性与分子油水分配系数LogP和8位取代基R1上的非氢原子净电荷Q1相关,研究结果可为同类抗肿瘤药物的分子设计提供参考.     

斜拉桥索-面-塔三自由度非线性振动模型及其1∶2∶1内共振分析

研究斜拉桥拉索-桥面-桥塔的三自由度耦合振动模型及其1：2：1内共振问题．将拉索简化为两端有弦连接的质量块，将桥面和桥塔分别视作只有竖向振动和只有横向振动的弹簧质量块系统，建立了桥塔-拉索-桥面三自由度耦合非线性振动模型．利用多尺度方法得到了系统发生1：2：1内共振的条件．对系统的内共振进行了数值模拟，结果表明索-面-塔在初始扰动下会发生1：2：1内共振，能量会在系统各部分之间发生有规律的传递和交换．     

单苯环氯取代指数法预测二EYing类化合物PCDDs的正辛醇／水分配系数

采用单苯环氯取代指数作为氯代二苯并二EYing类化合物（PCDDs）的分子结构描述符,通过正向逐步线性回归方法建立了PCDDs的logKow与分子结构描述符之间的定量关系模型。与文献报道的MOD模型相比,该模型不仅具有显著的相关性（n=43,Radj=0.898,SE=0.195,在α＝0．05时,F＝20．455,p=0.0000),而且对于分子结构具有更好的分区能力。利用建立的模型,对没有logKow文献值的其他33种PCDDs化合物给出了预测值。     

整合素α_vβ_3受体配体的计算机辅助设计

肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移过程中不可缺少的生物过程,整合素α_vβ_3对肿瘤血管生成起着重要作用。研发具有高亲和力和高特异性的整合素α_vβ_3受体配体在针对肿瘤血管生成进行靶向诊断与靶向治疗中具有重要意义。计算机辅助药物设计技术的问世,极大地推动了新型整合素α_vβ_3受体配体的研发。整合素α_vβ_3受体细胞外区X射线晶体衍射结构的获得为针对整合素α_vβ_3受体的药物设计奠定了基础。计算机辅助药物设计包括基于分子对接法(Docking)的直接药物设计和基于药效团的间接药物设计,Docking可预测配体-蛋白的相互作用、对受体-配体结合进行三维构效关系研究、设计具有高亲和力与选择性的新型配体。通过将小分子数据库与α_vβ_3受体(PDB号为1L5G)进行对接,筛选出具有较高亲和力的α_vβ_3受体拮抗剂-3(3-吡啶基)-3-[4-[2-(5,6,7,8-四氢[1,8]萘啶-2)乙基]吲哚-1]丙酸和3,4-二氯苯基双胍,后者与目前已知的配体具有不同的受体结合模式。在间接药物设计中,提出了以Arg的带正电荷的侧链、Asp的带负电荷的侧链和Gly的疏水基团为药效团特征的三点药效团模型和以氢键供体、氢...     

甲基取代效应对甘氨酸质子迁移的作用

采用MP2/6-31++G^**//B3LYP/6-31++G^**方法研究了丙氨酸和甘氨酸在水分子作用下质子迁移的相对难易,探讨了甲基取代效应。得到2个主要结论:（1）甲基取代甘氨酸中的α-H后,削弱了迁移质子所在的化学键,有利于质子迁移;（2）通过比较甲基取代前后的质子迁移过程,发现甲基效应使反应能垒降低了3.076 kJ·mol^-1,使反应吸热减少了5.221 kJ·mol^-1。     

家蝇GABA受体抑制剂的比较分子相似性指数分析模型研究

目的：寻找家蝇GABA受体抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系，为设计合成新的更高活性的家蝇GA—BA受体抑制剂提供理论依据，从而为新农药的创制提供线索。方法：选择三类29个家蝇GABA受体抑制剂，在SGI工作站上，用SYBYM．9软件，进行比较分析相似性指数分析。结果：模型的传统相关系数r^2=0．929，交叉验证系数q^2=0．713，F(4，24)=78．392，标准偏差S=0．273。结论：在CoMSIA模型中，影响抑制剂活性的主要因素包括立体场，静电场和疏水场，对抑制剂的这些属性的合理设计可能增加抑制剂的生物活性.     

相同取代基α,α''''-顺式二取代环十二酮优势构象及其相互转换的理论研究

为了探讨大环化合物的稳定构象以及构象间的相互转换,在CVFF(Consistent Valence Force Field)力场下,DMSO氛围中,通过分子动力学常温模拟研究相同取代基α,α'-顺式二取代环十二酮的构象特征,获得常温优势构象环骨架为[3333],羰基位于C2位置,取代基分别位于α-边外向位、α-角顺位.也就是说,两个取代基的存在对分子的构象没有根本坏影响,环骨架继续保持[3333]构象,与已有的实验结果一致,但取代基所在边扭曲较大,随着取代基体积的增加,扭曲程度随之增大.动态分析表明,溶液状态下,相同取代基的α,α'-顺式二取代环十二酮存在两种互为镜像的[3333]-2酮构象,两种构象处于动力学平衡之中,其转换能垒随着取代基体积的增加而逐渐升高.