2,5-二酮哌嗪类微管蛋白抑制剂的3D-QSAR研究

微管蛋白对细胞增殖极为重要,现已成为抗癌药物研发的重要靶标之一。针对53个以2,5-二酮哌嗪为基本骨架的微管蛋白抑制剂,分别运用比较分子力场分析(CoMFA)以及比较分子相似性指数分析(CoMSIA)2种经典方法进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并依次建立了相关的模型。CoMFA模型的交叉验证系数q~2为0.642,相关系数r~2为0.996:CoMSIA模型的q~2和r~2,分别为0.725,0.908。模型具有较好的预测能力和较强的稳定性。3D-QSAR模型三维等势图揭示了一些结构特征与抑制活性的关系。我们希望这些研究为该类药物今后的设计和筛选提供可靠的理论依据。     

噻唑类Fascin蛋白抑制剂的3D-QSAR研究

本文针对43个噻唑衍生物Fascin蛋白抑制剂,运用CoMFA(比较分子力场分析)以及CoMSIA(比较分子相似性指数分析)这两种经典的3D-QSAR方法,建立了CoMFA模型和CoMSIA模型,分别对其进行三维定量构效关系研究。CoMFA模型和CoMSIA模型的交叉验证系数q~2分别为0.731和0.846,相关系数r~2分别为0.969和0.926。这两种模型都显示出了比较好的预测性和稳定性。它们的三维等势图以及对接结果也证实了抑制剂活性和结构特征之间的关系,可以为今后设计研究新型Fascin抑制剂而提供了理论基础。     

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究:基于分子对接和FlexS的叠合

HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后,他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以,设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组HMGR抑制剂分子,确定这些分子可能的结合构象。然后,利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)研究其三维定量构效关系,所建CoMFA、CoMSIA模型的交叉验证相关系数q~2分别为0.625和0.683(10组CV),对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强。分析出三维空间中各种分子场(立体、静电、疏水、氢键)的有利位置。同时,论文还采用FlexS的叠合方式构建CoMSIA模型,比较3D-QSAR研究中分子对接和分子场的叠合。     

苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分子对接及三维定量构效关系研究

利用surflex-dock模块对59个苯酰胺类抑制剂和组蛋白去乙酰化酶进行了对接研究,分析了配体和受体的相互作用模式,所得结论与文献报道的实验结果符合。并利用比较分子力场分析方法(comparative molecular field anal-ysis,CoMFA)对此类抑制剂分子进行了三维定量构效关系研究,所建模型交叉验证相关系数q~2=0.640,非交叉验证相关系数r~2=0.932,有较好的预测能力。CoMFA得到的立体场和静电场的等值线图可用于指导新型药物的设计与合成。     

1,2,4-oxadiazole类非季胺肟胆碱酯酶重活化剂的CoMFA研究

应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,2,4-oxadiazole非季胺肟类乙酰胆碱酯酶(AChE)重活化剂的三维定量构效关系。以肟基(-c=N-OH)部分进行有效分子重叠,得到两个不同种属的CoMFA 摸型的交叉验证系数q~2>0.5,具有一定预测能力及合理性。其中,该类化合物在复活人类体外EPMP 抑制的AChE 活性的3D-QSAR 模型中q~2=0.530,非交叉验证模型相关系数r~2=0.992,标准偏差SE=0.198,F=196.7;并依据此模型设计、预测了3个理论上具有较高活性的化合物。     

基于Topomer CoMFA方法的苯基哌嗪类5-HT_7受体拮抗剂的3D-QSAR研究

5-HT_7受体是5-HT受体家族成员之一,主要参与体温、睡眠和情感性精神障碍的调节,5-HT_7受体拮抗剂已成为开发新型抗抑郁药物的一个重要思路。本文使用Sybyl-X2.0软件中的Topomer CoMFA方法对苯基哌嗪类5-HT_7受体拮抗剂进行三维定量构效关系分析。首先以苯基哌嗪作为母核,对化合物进行切割,得到4个R基片段,再通过自动叠合每个R基片段,分别计算所产生的静电场和立体场,最后得到了该类化合物作为5-HT_7受体拮抗剂的3D-QSAR模型。其交叉验证相关系数q~2为0.744,非交叉验证相关系数r~2为0.871,表明该模型稳定可靠,具有较好的预测能力。根据QSAR模型的结果在化合物29的基础上进行分子设计,得到了一些可能具有较高活性及成药性的化合物,该QSAR模型的研究结果可为新型5-HT_7受体拮抗剂的设计提供参考。     

P38促细胞分裂蛋白酶活性抑制剂的分子对接及3D-QSAR研究(英文)

运用分子对接方法研究了26个以嘧啶基咪唑环为基底的一系列同源化合物与p38促细胞分裂蛋白酶晶体结构的结合模式。采用比较分子力场分析法(CoMFA)对选取的对接优势构象进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。建立了3D-QSAR的CoMFA模型,其非交叉验证系数r~2为0.986,交叉验证相关系数q~2为0.755,外部验证的标准偏差(SD为0.13,表明该模型合理、可信,并具有良好的预测能力。有趣的是,配体与活性周围氨基酸残基4个距离之和与其活性之间具有良好的线性关系(R~2=0.752),揭示了配体分子大小及与氨基酸残基结合的紧密程度对化合物的抑制活性起着主要的作用。最后,根据研究总结的规律设计了4个具有潜在高活性的嘧啶基咪唑衍生物。研究结果可为实验工作者合成新药提供理论有意义的理论参考。     

新非核苷喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制剂的CoMFA研究

目的：应用比较分子力场法(COMFA)研究一系列喹诺酮类对HIV-1逆转录酶抑制活性的三维定量构效关系,为进一步抗HIV药物设计提供理论依据。方法和结果：在研究的29个化合物中,用比较分子力场法得到一个CoMFA模型,交叉验证系数为q~2=0.556,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数分别为r~2=0.998,标准偏差SE=0.044,F= 401.038;结论：此模型对设计和预测高活性的喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制活性的化合物有一定可靠性。     

芳基磺胺类γ-分泌酶抑制剂的三维定量构效关系研究

阿尔茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉样蛋白沉积,γ-分泌酶是β-淀粉样蛋白生成的关键性酶,因而成为开发阿尔茨海默病治疗药物的重要靶点。采用比较分子场分析法(CoMFA)研究一系列芳基磺胺类γ-分泌酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立CoMFA模型。所得模型的交叉验证相关系数(q~2)为0.580,非交叉验证相关系数(r~2)为0.970,标准偏差(s)为0.154,表明模型可靠性高、预测能力强。建立的模型可为设计高活性、高选择性的γ-分泌酶抑制剂提供理论依据。     

苯基氨基吡啶派生物类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂HQSAR研究及分子设计

采用分子全息定量构效关系(HQSAR)方法,研究了21个HIV-1逆转录酶抑制剂苯基氨基吡啶派生物(Phenylaminopyridine,PAP)类化合物的构效关系;探讨了碎片区分参数、分子碎片大小和分子全息长度对模型质量的影响;建立了一组以16个化合物为训练集的最优模型,其交叉验证相关系数q~2为0.801,非交叉验证相关系数r~2为0.963,标准偏差为0.363;对5个化合物构成的测试集进行了预测,其相关系数r_(pred)~2为0.92,表明该模型具有良好的预测能力。最后,通过HQSAR模型色码图对PAP类化合物的活性起重要作用的片段与结构进行了讨论,并根据HQASR最佳模型图设计出了20种PAP派生物类化合物,这些化合物理论上均具有较好的抗HIV-1活性,为PAP派生物类化合物的进一步合成提供理论指导。     

基于Topomer CoMFA方法的2-哌嗪基噻唑羟肟酸类化合物的三维定量构效关系研究

组蛋白去乙酰化酶是分子靶向抗肿瘤药物的一个重要靶点,目前大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂都属于羟肟酸类化合物。本实验利用Tripo公司的Sybyl-X软件包,采用Topomer CoMFA方法对2-哌嗪基噻唑类羟肟酸类化合物进行了三维定量构故关系分析(3D-QSAR):首先选择在该系列化合物都含有的哌嗪环与噻唑环之间做切割,生成含有公共骨架的R1基团和R2基团,再利用计算机分别自动叠合R1基团和R2基团,并计算立体场和静电场大小,最后得到了该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的3D-QSAR模型,q~2=0.561,r~2=0.870。该模型预测结果良好,可以用于设计新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂。     

N，N-二甲基二2-溴苯乙胺类衍生物活性与CoMFA、CoMSIA的研究

用比较分子力场分析（CoMFA）法和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）法，建立N，N-二甲基-2-溴苯乙胺类化合物的3D—QSAR模型。CoMFA模型中，其交叉验证系数q^2=0．792，传统的相关系数R^2=0．955（R=0．978），相应立体场贡献为77．4％、静电场贡献为22．6％，优于文献的报导。CoMSIA研究中，其交叉验证系数q^2=0．757，传统的相关系数R^2=0．917（R=0．958），其疏水场、立体场、静电场贡献依次为：42．9％、39．5％、17．6％。用两种模型分别预测检测集分子的活性，结果与实验值较吻合。说明所建的模型具有较好的预测能力。通过分析CoMFA分子场等值线图，可为优化N，N-二甲基-2-溴苯乙胺类衍生物的结构提供理论指导。     

N,N-二甲基-2-溴苯乙胺类衍生物活性与CoMFA、CoMSIA的研究

用比较分子力场分析(CoMFA)法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)法,建立N,N-二甲基-2-溴苯乙胺类化合物的3D-QSAR模型。CoMFA模型中,其交叉验证系数q2=0．792,传统的相关系数R2=0．955(R=0．978),相应立体场贡献为77．4％、静电场贡献为22．6％,优于文献的报导。CoMSIA研究中,其交叉验证系数q2=0．757,传统的相关系数R2=0．917 (R=0．958),其疏水场、立体场、静电场贡献依次为:42．9％、39．5％、17．6％。用两种模型分别预测检测集分子的活性,结果与实验值较吻合。说明所建的模型具有较好的预测能力。通过分析CoMFA分子场等值线图,可为优化N,N-二甲基-2-溴苯乙胺类衍生物的结构提供理论指导。     

咪唑并[1,2-b]哒嗪类VEGFR2激酶抑制剂的分子设计

血管内皮生长因子VEGF及其受体VEGFR2对于肿瘤血管生成起至关重要的作用。本文旨在研究VEGFR2的咪唑并哒嗪类抑制剂的三维定量构效关系及新抑制剂分子与VEGFR2的作用机制。构建的Topomer Co MFA模型具有较强的预测能力和拟合能力(q~2=0.809,r~2=0.968)以及外部预测能力(r_(pred)~2=0.571)。应用Topomer Search技术在含1304868个分子的ZINC数据库中进行了虚拟筛选,采用基于片段的药物设计方法设计了68个高活性的新VEGFR2抑制剂。最后借助Surflex-dock技术研究了新分子与VEFGR2的作用机制,发现新抑制剂与残基Glu885、Cys919、Asn923、Asp1046等作用显著。本研究为VEGFR2抑制剂分子的结构修饰、设计与合成提供了重要的理论指导。     

2-芳基苯并噁唑衍生物的三维定量构效关系研究

溶血磷脂酸酰基转移酶-β(LPAAT-β)是肿瘤治疗的新靶点,2-芳基苯并噁唑衍生物是最近发现的LPAAT-β抑制剂,可以选择性抑制LPAAT-β的活性,从而抑制肿瘤细胞的增殖。本文运用比较分子力场分析(CoMFA)建立了2-芳基苯并噁唑LPAAT-β抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,考察了网格步长对模型的影响。优化后的模型交叉验证系数q~2=0.626,最佳主成分数为3,传统的相关系数r~2=0.933,统计方差比F=102.391。该模型对训练集和测试集化合物进行预测,预测值和实验值非常接近,表明模型具有很好的预测能力。该模型显示立体场和静电场对生物活性的贡献分别为59.5%和40.5%。CoMFA模型的三维等值图可为改造化合物结构提供理论依据。     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

DNA依赖蛋白激酶抑制剂的CoMFA研究

运用比较分子力场分析方法(CoMFA),以DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂分子为研究对象,建立1组对DNA依赖蛋白激酶有抑制活性化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探索其活性数据和三维结构参数的关系,所建最佳模型交叉验证相关系数q2=0.670,非交叉验证相关系数R2=0.993,标准偏差SD=0.053,说明该模型预测能力较好.根据CoMFA模型的三维等势图可知,小体积、电负性大的取代基团,能提高该类化合物的活性,为新型DNA-PK抑制剂分子的设计提供了理论依据.     

新型腺嘌呤类化合物的抗血小板凝集3D-QSAR研究

血小板凝集导致的血栓类心血管疾病正严重威胁着人类健康,故而抵抗血小板凝集对血栓类心血管疾病的治疗至关重要。嘌呤衍生物是具有抗血小板凝集活性的重要分子,研究嘌呤结构与抗凝效果之间的关系,对治疗血栓类疾病药物的研发具有重要指导意义。本文采用自组织分子场(SOMFA)对29个新型腺嘌呤化合物结构与抗凝活性之间的关系进行3D-QSAR分析,建立最佳SOMFA模型,交叉验证系数r~2可达0.87,非交叉验证系数r_(cv)~2可达0.83,统计方差比F值为183.41,标准方差s仅为0.05,表明该模型有较好的预测能力。测试集的r~2_(pred)为0.886,表明该模型对外部化合物的药物活性具有较为可靠的预测能力。同时,立体场和静电场的三维网格图显示了取代基空间体积及电荷分布规律对活性的影响,为下一步预测、设计及合成活性更高的抗凝集嘌呤分子提供理论指导。     

NMDA受体非竞争性拮抗剂的3D-QSAR研究

NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)的一亚型,对谷氨酸的神经兴奋毒性起关键性作用,因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已引起广泛重视。本研究选用NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物(QXs)为研究对象,采用比较分子场分析法(CoMFA)建立34个NMDA受体拮抗剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。此CoMA模型的交叉验证相关系数(q~2)0.566,最佳主成分数(ONC)6,非交叉验证相关系数(r~2)0.969,标准方差(SEE)0.236,立体场和静电场贡献值分别为62.3%和37.7%,研究结果可用分子场等势图直观表示。分子场等势图结果表明,在1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物苯环2,3位,减少取代基体积或增加取代基的正电性,可以提高该类化合物的活性。所建模型的预测能力和拟合能力较好,不仅了解清楚NMDA受体非竞争性拮抗剂的结构特征,还为设计活性更高的受体拮抗剂提供理论依据。     

苯并呋喃类组胺H_3受体拮抗剂的构效关系研究

绢胺H3受体在体内参与调节很多神经递质的释放.人们预期,H3受体拮抗剂将临床应用于老年性痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢性疾病.本文使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),研究芳基苯并呋喃类H3受体拮抗剂的分子结构与生物活性之间的定量关系.本文使用CoMSIA法所获建三维定量构效关系模型,其交叉验证系数q2为0.646,非交叉验证相关系数R2为0.920,表明模型预测能力较好,同时使用"留八法"证实模型的稳定和可靠.模型中各分子场的贡献为:立体场10.4%、静电场56.9%和疏水场32.7%.三维系数等势图和静电势图显示:母核3'和4'位上的取代基对活性影响较大,估计它们是配体与受体作用的位点.本研究结果可为设计和开发活性更高的该类拮抗剂提供理论参考.