一种新型的肿瘤定位辐射增敏药物(CM)的合成与作用研究

Misonidazale和甲硝羟乙唑(灭滴灵)等硝基化合物是目前提高实体瘤中乏氧细胞辐射敏感较好的一类亲电子化合物,由于其对神经系统毒副作用较大,因而限制了该类药物的临床应用。为了提高其辐射增敏疗效而降低其神经毒性,我们合成了一种具有亲肿瘤和辐射增敏的新型的双功能化合物——甲硝羟乙唑衍生物(CM)。经元素分析、mp测定、TLC、纸电泳、紫外及红外光谱     

青蒿素及其衍生物辐射增敏作用及其机制的研究进展

传统抗疟药青蒿素及其衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素)具有强大的抗肿瘤作用,越来越受到人们的关注.新近又发现青蒿素及其衍生物具有辐射增敏作用,能通过调控细胞周期、产生氧自由基介导细胞毒作用、抑制谷胱甘肽(Glutathione,GSH)合成、抑制DNA损伤修复作用等方式增加射线对肿瘤细胞的杀伤能力,其作用还具有药物浓度及辐射剂量依赖性,因此在临床上具有很好的放疗增敏效果.本工作就青蒿素及其衍生物辐射增敏作用的特点及作用机制进行综述.     

不同剂量γ线辐射下甲硝羟乙唑衍生物(CM)增敏作用的观察与评价

本文用S_(180)带瘤小鼠为肿瘤模型,比较了8、24、32Gyγ线照射下甲硝羟乙唑衍生物(CM)的辐射增敏作用。分析V_t/V。比值,肿瘤体积抑制率,肿瘤生长延迟,处理效率,肿瘤生长曲线面积比平均活存时间等几方面的结果表明:CM对低剂量水平(8 Gy)的照射增敏作用较强,对较高剂量水平(24、32 Gy)的辐射虽也有增敏作用,但与单纯照射相比无显著的统计学差异。     

甲硝羟乙唑衍生物(CM)对离体乏氧L_(7712)翻胞的辐射增敏作用

本文报道了用马血清代替小牛血清改进和建立了能用于检测L_(7712)细胞存活率的ADC法。并用此法研究证明了我们合成的甲硝羟乙唑衍生物(CM)对离体乏氧L_(7712)细胞有明显的辐射增敏作用,其SER值为2左右,较原化合物灭滴灵的SER(1.2)约提高67％。CM对缺氧细胞存活率的抑制作用比有氧下强。与前文报道的CM对荷瘤小鼠S_(180)缺氧下照射有辐射增敏作用及对鼠乏氧S_(180)生长有抑制作用的结果一致。作者对台盼蓝染色法和ADC法检测细胞存活率作了比较。     

LGK-974对人肝癌细胞系HepG2的辐射增敏作用

观察LGK-974(CAS:1243244-14-5)对人肝癌细胞系HepG2的辐射增敏作用,并探讨可能的作用机制。应用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测LGK-974对HepG2细胞的生长抑制作用;细胞克隆形成法确定1.0mmol/L LGK-974对HepG2细胞放疗敏感性的影响;H2DCFH-DA探针流式细胞法检测细胞活性氧(Reactive oxygen species,ROS)水平;RT-PCR及Western Blot法检测Nrf2及其下游NQO-1、HO-1基因的转录水平和蛋白表达水平。结果显示,LGK-974抑制HepG2细胞的生长分裂和增殖,24、48、72 h的半抑制浓度(IC50)为4.3、2.14、0.536mmol/L(p0.05);1.0mmol/L LGK-974对HepG2细胞的放射增敏比(SERD0)为1.37;LGK-974能增大辐射产生的ROS水平(p0.05);照射后Nrf2及其下游基因HO-1、NQO-1的转录水平和表达水平均增加;LGK-974能降低辐射对Nrf2、HO-1和NQO-1的转录和表达水平的增加作用(p0.05)。由此得出,LGK-974对人肝癌细胞系HepG2具有明显的辐射增敏作用,其机制可能是抑制Nrf2信号通路,阻止细胞缓解辐射产生的氧化压力。     

烟酰胺放射增敏作用研究现状介绍

烟酰胺对实验动物的不同肿瘤均有很好的放射增敏作用，与Ｃａｒｂｏｇｅｎ合并使用可获得更好的放射增敏效果，烟酰胺对正常组织的损伤很小，毒副作用小，其作为放射增敏剂具有广阔的临床应用前景。     

血卟啉衍生物对8MeVβ射线照射小鼠乳癌MA737的增敏作用

实验用纯系津白2号雌鼠,自发可移植性乳腺癌MA 737,腹腔内注射血卟啉衍生物(HPD),2～3mg,20～30 mg/kg,100～150 mg/kg,注射4～8小时后进行照射,照射用8 MeVβ线,剂量分组为5、7、12、15、20Gy。照后逐日测量肿瘤的三径。测定结果用计算机程序进行分析。根据计算结果绘制剂量效应曲线。并由此曲线计算出增敏比(Sensitizer enhancement ratio)SER。 实验结果表明:腔腹内注射小剂量HPD(2～3 mg/kg)后增敏比为1.2,中剂量20—30 mg/kg时,增敏效果并不增加,大剂量100～150 mg/kg时增敏作用反而不如小剂量时好。提示血卟啉的放射增敏作用在小剂量时为好,为临床使用小剂量血卟啉增敏时多次用药及减少正常组织损伤提供了实验依据。     

AS1411辐射增敏机理的研究

为研究AS1411对宫颈癌HeLa细胞的辐射增敏机理,采用γ-H2AX免疫荧光法观察HeLa细胞DNA损伤情况;流式细胞术检测AS1411对HeLa细胞周期及凋亡的影响。结果显示:经AS1411预处理的HeLa细胞核内DNA断裂点数目明显增多;AS1411预处理不影响由辐射引起的细胞周期阻滞,但能够促进辐射诱导的HeLa细胞凋亡率的增长。AS1411通过阻止由辐射引起的DNA损伤的修复及诱发细胞凋亡增加HeLa细胞的辐射敏感性,但此作用机理与细胞周期无关。     

磺酰胺基取代的咪唑化合物放射增敏作用的研究

研究全新放射增敏剂——磺酰胺取代的咪唑化合物(化学名：简称SIM)在细胞水平和动物水平的放射增敏作用。离体研究采用体外细胞克隆培养法观察不同浓度SIM对乏氧状态下的V79细胞的放射增敏效应。整体研究选取荷Lewis肺癌C577BL小鼠,腹腔注射不同剂量的SIM且2h后给予10Gy的局部照射,观察小鼠的肿瘤体积的变化。结果表明,SIM对V79细胞呈较明显的增敏效应,增敏比为1．12-1．81。给药照射组的肿瘤相对生长速率明显减慢。研究提示是一个新型的放射增敏剂。     

新型吲哚醌类生物还原活性物629的细胞毒性和辐射增敏作用的研究

研究丝裂霉素C（Mitomycin C，MMC）的衍生物一新型吲哚醌类生物还原活性物629的细胞毒性和辐射增敏作用。采用四氮甲基唑蓝（Methyl thiazolyl tetrazolium，MMT）比色法研究MMC和629对HepG2细胞的细胞毒性以及629对肝原代细胞的细胞毒性，结果表明629对肝原代细胞无毒性作用，而其对HepG2肝癌细胞的毒性要高于其母体化合物MMC；此外，采用体外细胞克隆培养法观察MMC和629对HepG2细胞的辐射增敏作用，结果显示629的辐射增敏效果强于MMC。上述研究提示，629具有低毒的增敏效果，在临床上将具有广泛的应用远景。     

3-硝基-7-氮杂吲哚类化合物的单电子还原电位的测定

单电子还原电位是测定化合物亲电性的一项数值,通过脉冲辐解方法,在pH=7的缓冲溶液中进行测定(用E_7~1表示)。化合物的单电子还原电位负值的绝对值越小,其亲电性也越大,在绝大部份情况下,化合物的辐射致敏作用与其电子亲和性之间有一定的关系,因此可利用E_7~1值作为初步评价亲电性化合物的辐射致敏作用的指标之一。本文报道某些新的乏氧细胞辐射致敏剂——3—硝基—7—氮杂吲哚类化合物的单电子还原电位值     

新增敏剂一甘氨双唑钠对体内肿瘤的放射增敏作用

采用４种不同肿瘤模型的荷瘤小鼠，观察了ＣＭＮａ对受照小鼠肿瘤的作用。结果表明：与单纯照射组相比，ＣＭＮａ能明显地减慢肿瘤的生长速度；增加肿瘤生长的延迟天数，４种肿瘤模型均得到相同的结果。绝大多数ＳＥＲ值在１．３以上。实验表明，ＣＭＮａ对体内肿瘤亦有明显的放射增敏作用。然而在相似条件下，以ＣＦＵ－ＧＭ为指标，在研究ＣＭＮａ对受照正常小鼠对γ射线敏感的造血组织有否影响时，却未观察到ＣＭＮａ对正常组织的     

一氧化氮合成酶对AQ4N放射增敏作用的影响研究

评价1，4-二-[[2-（二甲氨基-N-氧化物）乙醇]氨基]5，8-双羟基氧化蒽-9，10-二酮（（1，4-bis{[2-（dimethylamino-N-oxide）ethyl]amino}-5，8-dihydroxyanthracene-9，10dione），AQ4N）辐射增敏效果和乏氧选择性，分析一氧化氮合成酶（Inducible nitlogen monoxide synthase，iNOS）对AQ4N代谢活化的影响和作用特点。结果显示AQ4N是一种低毒性的化合物，仅在乏氧条件显示较弱的细胞毒性，可以引起肿瘤细胞凋亡。AQ4N对肿瘤细胞尤其是乏氧肿瘤细胞具有良好的辐射增敏作用。同亲本细胞相比，iNOS基因转染的细胞克隆，仅在乏氧条件下显示出对AQ4N化学敏感性的增强和细胞的G2／M期阻滞。提示iNOS仅在乏氧条件下参与AO4N的代谢活化过程。     

新增敏剂-甘氨双唑钠对体内肿瘤的放射增敏作用

采用4种不同肿瘤模型的荷瘤小鼠,观察了CMNa对受照小鼠肿瘤的作用。结果表明：与单纯照射组相比,CMNa能明显地减慢肿瘤的生长速度;增加肿瘤生长的延迟天数,4种肿瘤模型均得到相同的结果。绝大多数SER值在1．3以上。实验结果表明,CMNa对体内肿瘤亦有明显的放射增敏作用。然而在相似条件下,以CFU－GM为指标,在研究CMNa对受照正常小鼠对γ射线敏感的造血组织有否影响时,却未观察到CMNa对正常组织的放射增敏效应,与单纯照射组相比,CFU－GM无变化,SER＝1,其治疗增益指数（TGF）均在1．3以上。提示：CMNa将有希望成为临床肿瘤治疗有效的新型放疗增敏药。     

芳香族和杂环化合物的MO-CNDO/2计算——邻取代4-硝基咪唑类化合物异常有效辐射敏化作用的分子轨道研究

本文对一部分部位取代的4-硝基咪唑类化合物已用CNDO/2法进行了计算。MO计算结果指出,这些邻位取代4—硝基咪唑类敏化剂具有二个正电荷中心。一个集中在硝基的氮原子上,另一个集中在5—位取代基的硫原子上,而且硫原子上的正电荷比氮原子上的更多。这些敏化剂的另一个显著特点是三个前沿空轨道能量都低于靶分子胸腺嘧啶的最低空轨道能量。其中二个前沿空轨道主要是5-位取代基团的贡献,其余一个前沿空轨道是由于硝基的取代作用。总之这些敏化剂的异常敏化作用是由于双官能团协同作用的结果,而且5—位取代基团如氨磺酰,磺酸盐等对敏化效应的贡献比硝基更重要。     

甘氨双唑钠对离体V79细胞的放射增敏作用

以离体细胞克隆形法进一步研究了甘氨双唑钠对乏氧Ｖ７９细胞的放射增敏作用。结果表明：ＳＧＤＤ的毒性较低，且对乏氧细胞的毒性比有氧时强。它对有氧细胞无增敏作用，但在乏氧情况下，对Ｖ７９细胞有明显的放射增敏效果，当ＳＧＤＤ在１．３８ｍｍｏｌ／Ｌ以下时，其ＳＥＲ值浓度的增加而增高，Ｃ１．６＝０．４８ｍｍｏｌ／Ｌ，ＳＥＦ最大值２．３时的浓度为１．３８ｍｍｏｌ／Ｌ，不到ＩＤ５０的１／７０。     

芳香族和杂环化合物的CNDO/2计算硝基化合物辐射敏化效应的分子轨道研究

三十多种硝基芳香族和硝基杂环化合物的分子轨道能量已用CNDO/2进行了计算。在算得的最低空轨道能量和用脉冲辐解测得的单电子还原电位之间呈现较好的线性关系。对硝基咪唑类化合物,在最低轨道能量和敏化剂浓度C_(1.6)之间也得到了较好的线性关系。计算结果指出,亲电子敏化剂的特点是与靶分子相比,它们的最高占有轨道能量和最低轨道能量都比靶分子的低。     

细胞谷胱甘肽含量与放射增敏研究

谷胱甘肽（ＧＳＨ）是一种内源性放射防护物质，在正常状况下大部分以还原型存在于细胞和组织中，本研究结果表明，通过外源性化学修饰剂丁胱亚磺酰亚胺（ＢＳＯ），可用效地抑制细胞内ＧＳＨ的生物合成，从而使内源性ＧＳＨ含量下降，在１ｍｍｏｌ／ＬＢＳＯ作用后２４ｈ，可使原有ＧＳＨ含量从４．６７６８４×１０＾－１２ｍｍｏｌ／ｃｅｌｌ下降至０．５０９２×１０＾－１２ｍｍｏｌ／ｃｅｌｌ为对照组的１．０９％，ＢＳＯ的抑     

汉防己甲素对原发性肺癌放射治疗的作用

汉防己甲素(汉甲)曾被认为有放射增敏作用。本文的目的在于进一步验证汉甲是否具有此作用。动物实验的结果表明,汉甲未能对放射治疗小鼠移植性肉瘤—180和路易斯肺癌显示增敏效应。所有实验的E/O均<1.4。原发性肺癌的临床回顾性分析也没有提示汉甲能提高放射治疗的近期疗效。综上结果,认为汉甲不具有放射增敏作用。     

甲硝唑氨酸对X线引起V_(79)细胞潜在致死损伤后修复作用的影响

本文报道了6—12GyX线照射引起坪台期V_(79)细胞潜在致死损伤(PLD),经保温2—6h后可以得到修复。细胞存活率比可提高到1.5—2.0。这表明有潜在致死损伤修复(PLDR)作用。当受照细胞经无毒浓度(≤2mmol/L)甲硝唑氨酸(CM)作用后,存活率随CM浓度增加而下降,这是由于CM抑制了细胞PLDR作用。经6—12GyX线照射加CM作用后的细胞PLD的修复抑制因子(RIF)在1.3—46.3之间。以照射12Gy和CM作用6h的RIF值为最大。使用0.5、1.0及2.0mmol/LCM时,其RIF值分别为14.03、28.16和46.30。RIF值亦随照射剂量的加大、CM作用时间的延长及其浓度的增加而增高。这可能由于CM对X线引起细胞PLD的固定而阻断其修复作用。本文亦对CM抑制细胞PLDR作用的分子机制进行了讨论。