叶酸有关物质H的合成制备

为控制叶酸的质量,本研究合成制备了叶酸欧洲药典(EP9.5)的有关物质H,(2S)-2-[4-[(4S)-4-[4-[[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢喋啶-6-基)-甲基]氨基]苯甲酰氨基]-4-羧基丁酰胺基]苯甲酰氨基]戊二酸。以叶酸,对氨基苯甲酰谷氨酸为原料,经缩合反应,得到杂质H粗品,再经制备色谱法分离,得到了纯度98%以上的杂质H,并由HRMS、1H NMR、13C NMR和DEPT-135进行结构确证,可作为叶酸质量控制的杂质对照品。     

左氧氟沙星有关物质的合成及其结构确证

介绍了左氧氟沙星3个有关物质及其合成方法,并对其进行了高分辨质谱(HRMS)和核磁共振谱(NMR)确证以及碳氢信号的归属,为左氧氟沙星质量研究提供了杂质对照品.     

莫西沙星有关物质的合成及其结构确证

介绍了莫西沙星3个有关物质的合成方法,并对其进行了HRMS和NMR确证以及碳氢信号的归属,为其质量研究提供了参考与指导。     

阿普斯特有关物质的合成研究

为更好控制阿普斯特产品质量,依据阿普斯特的结构特征与合成工艺,分别合成了其4个可能有关物质,分别为异构体杂质((R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮)、有关物质A((S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮)、有关物质B((S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮)、有关物质H((S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮)异吲哚啉-1,3-二酮)),并对其结构通过1H-NMR进行了确证,可作为阿普斯特质量标准研究参照。     

盐酸氨溴索有关物质的合成

为控制盐酸氨溴索质量,以外购的有关物质E(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛)为起始原料,合成了4个有关物质:2-氨基-3,5-二溴苯甲醇(有关物质A)、反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)环己醇(有关物质B)、反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇(有关物质C)和顺式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇(有关物质D),通过~1HNMR、~(13)CNMR和MS对产物结构进行了确证,并优化了醛胺缩合和还原反应条件。合成的这4个有关物质可作为盐酸氨溴索质量控制的杂质对照品。     

奥氮平有关物质的合成

为合成奥氮平杂质2-甲基-5,10-二氢-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂-4-酮(杂质Ⅰ),以2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩和2-氟硝基苯为起始原料经亲核取代、还原关环及水解3步反应合成了目标化合物,并用NMR及HR-MS进行结构确证,总收率为44%。此方法简单易行、经济实用,为奥氮平杂质对照品的制备奠定了物质基础。     

吉法酯有关物质的合成研究

根据吉法酯的结构特征及合成工艺,制备了可能存在的3个有关物质,分别为(3E,6E)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳-四烯、(4E,8E)-法呢基乙酸橙花醇酯和(4Z,8E)-法呢基乙酸橙花醇酯,并经MS、1HNMR和13CNMR确证其结构,以作为吉法酯质量研究的参照物。     

瑞戈非尼有关物质的合成

为了控制瑞戈非尼产品质量,以瑞戈非尼合成路线为基础,制备4种有关物质:4-{2-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{3-氟-4-{[2-(甲基羰基)吡啶-4-基]氨基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺和4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺,并通过~1HNMR和MS确证结构,纯度经HPLC检测均在98%以上,可作为瑞戈非尼质量控制的对照品。     

艾氟康唑相关物质的合成

为控制抗真菌药艾氟康唑的产品质量,合成了(2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(艾氟康唑非对映异构体).首先,以L-乳酸甲酯为原料合成了中间体(2S)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-氧)丙烷-1-酮,然后经脱保护、哌啶烷基化得中间体(2R)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-亚甲基哌啶-1-基)丙烷-1-酮,经科里-柴可夫斯基环氧化、三氮唑烷基化后得目标化合物.该合成路线未见报道,所有化合物经1HNMR和ESI-MS确证结构.该相关化合物可作为艾氟康唑质量控制中的杂质对照,用于准确定量、定性分析相关杂质.     

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼产品质量,制备了可能的5种有关物质,4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A),4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B),4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C),1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D),4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E),并经1H-NMR,13CNMR,ESI-MS等确证结构。     

盐酸美普他酚有关物质的合成

以1-甲基-3-(3-羰基环己基-1-烯)-1H-六氢氮杂卓-2-酮为原料,经过脱氢芳构化、乙基化、对接、氢化铝锂还原制备了盐酸美普他酚有关物质,中间体及目标化合物经过1HNMR、MS表征。     

恩格列净中间体有关物质的合成及结构确证

介绍了三种恩格列净有关物质的合成方法,并通过HRMS和NMR(1H NMR、COSY、13C NMR、DEPT135°、HSQC和HMBC)对其进行结构确证,为恩格列净的质量研究提供指导.     

地克珠利杂质三嗪酸乙酯的研究

对地克珠利中未知杂质2-[3,5-二氯-4-[(RS)-(4-氯苯)氰甲基]苯基]-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(简称三嗪酸乙酯)进行了定向合成,并用质谱、元素分析、红外、紫外及核磁共振对其进行结构确证。确认了该杂质是由中间体三嗪酸在酸催化下与残留的乙醇反应生成。对提高地克珠利的质量具有重要意义。     

西他沙星及其有关物质D-2的合成

合成了西他沙星及其有关物质D-2,总收率78.7%。并对其进行了MS、HNMR和TG等表征;研究了氢化脱苄的反应条件、缩合反应的后处理优化和脱Boc的盐酸用量,优化的条件为:脱苄反应10%钯炭,回流反应0.5 h,缩合反应后处理溶剂比例v(乙腈)∶v(水)=1∶2,脱Boc的盐酸用量为15 mol倍量。     

厄他培南钠中间体有关物质的合成及其结构确证

介绍了厄他培南钠中间体3个有关物质的合成方法,并对其进行了HRMS和NMR (~1H NMR、COSY、~(13)C NMR、DEPT135°、HSQC、HMBC和D_2O)确证以及碳氢信号的归属,为其质量研究提供了参考。     

克拉维酸钾中有关物质G的化学合成与结构鉴定

以L-酪氨酸和琥珀酸酐为原料、氯化锂为催化剂、冰醋酸为反应溶剂合成了药品克拉维酸钾中的有关物质G.研究了反应溶剂的种类、反应物料配比、反应温度、反应时间等因素对有关物质G收率及纯度的影响,在L-酪氨酸和琥珀酸奸的摩尔比为1：1.5、95℃加热反应1．0h的优化条件下,有关物质G粗品的最高纯度达到87．4％,收率为85．7％。通过制备液相色谱对粗品进行纯化,有关物质G的纯度达到99．6％,总收率为68．6％。采用LC—MS／MS对所合成物质进行了结构鉴定,确定其为欧洲药典中克拉维酸钾的有关物质G。