(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸合成工艺改进

以氰基乙酰胺为原料,经过肟化、乙基化、氨解、溴代、环合、碱性水解六步反应制得(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸(ATDE),总收率37.8%。通过MS和~1H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。改进了2-氰基-2-乙氧亚胺基乙酰胺的合成工艺,确定了最优工艺条件:n(氰基乙酰胺)∶n(亚硝酸钠)∶n(酸)∶n(硫酸二乙酯)=1∶1.5∶2∶1.2,采用盐酸,反应温度48℃,反应时间3 h,收率提高至89.1%。对于水解过程,最优工艺条件为:采用氢氧化钾,反应温度55℃,反应时间7 h。     

原位氧化溴化法合成2,2-二溴-2-氰基乙酰胺

氰基乙酰胺与溴化钠中的溴离子经氯气原位氧化溴化合成2,2-二溴-2-氰基乙酰胺,优化工艺条件为n(溴化钠):n(氰基乙酰胺)=2.05～2.5:1,反应温度为30～40℃,氯气通入速度控制反应时间40～60min完成。收率95%(以氰基乙酰胺计),产品含量99.5%(HPLC),产品经HMR、MS表征证明结构正确。     

N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺的合成

在无水碳酸钾存在下,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,由N-甲基氯乙酰胺和4-苯氧基苯酚反应,制备了一种新的化合物N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺,该化合物已取得中国发明专利ZL2004100.84390.1。考察了反应温度、反应时间、物料摩尔比对化合物收率的影响,确定了合成工艺条件为:反应温度75~85℃,反应时间4 h,n(N-甲基氯乙酰胺)∶n(4-苯氧基苯酚)=1.2∶1.0。在此条件下,N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺的产率达85%以上。用N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺与苯氧威分别对蔬菜蚜虫进行了防治实验,两化合物药效接近。化合物的结构经IR、MS1、HNMR和元素分析进行了表征。     

N-甲基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]乙酰胺的合成

在无水碳酸钾存在下,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,由2-氯乙酰甲胺和4-苯氧基苯酚反应,制备了N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺。而后,以乙腈和四氯化碳为混合溶剂,磺酰氯和N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺反应,得到目的产物。着重考察了反应温度、反应时间、物料摩尔比对目的产物收率的影响。从而确定了产物的合成工艺条件为:反应温度40℃,反应时间5 h,n[N-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺]∶n(磺酰氯)=1∶1.4;在此条件下,产物的收率达80%以上。经IR、MS1、H NMR确定为N-甲基-2-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]乙酰胺。     

2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮的合成

以氢化肉桂酸(3-苯基丙酸)为起始原料,经过环合、乙酰基化、乙基烷基化以及溴化4步反应合成了2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮,总收率54.7%。通过MS和1H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。对不同的乙酰基化方法进行了对比研究后,采用傅克酰基化的方法并采用正交实验法优化了反应条件,确定了最优反应条件:反应时间6 h,反应温度10℃,n(三氯化铝)∶n(1-茚酮)=2∶1。考察了乙基烷基化和溴化过程中不同温度对收率的影响,确定了最佳反应温度。     

2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮的合成

以氢化肉桂酸(3-苯基丙酸)为起始原料,经过环合、乙酰基化、乙基烷基化以及溴化4步反应合成了2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮,总收率54.7%。通过MS和1H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。对不同的乙酰基化方法进行了对比研究后,采用傅克酰基化的方法并采用正交实验法优化了反应条件,确定了最优反应条件:反应时间6 h,反应温度10℃,n(三氯化铝)∶n(1-茚酮)=2∶1。考察了乙基烷基化和溴化过程中不同温度对收率的影响,确定了最佳反应温度。     

1-苯基吲哚的合成

以二苯胺和乙二酰氯为起始原料经偶联、酰化、还原反应得到1-苯基吲哚,并探索了其影响因素。结果表明合成中间体N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的较佳条件为：n(二苯胺)：n(乙二酰氯)=1∶3,反应温度20～25 ℃,反应2.5 h,收率98.02%,HPLC纯度97.68%;产品1-苯基靛红的较优合成工艺条件为： n(N,N-二苯 基-2-氯-2-氧代乙酰胺) ：n(无水AlCl3)=1∶3,反应温度10 ℃,反应时间2 h,收率86.76%,HPLC纯度98.45%;目标产物1-苯基吲哚的最佳工艺条件为：n(1-苯基靛红)：n(硼氢化钠)=1∶3,n(1-苯基靛红)：n(氯化锌)=1∶0.05,反应温度110 ℃,反应时间12 h,收率72.41%,HPLC纯度98.14%。产品及中间体结构经1H NMR、MS和显微熔点仪分析表征确认。     

4-三氟甲基烟酸的合成工艺

以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料,经环合、氯化、氰基水解、催化氢解4步反应得到4-三氟甲基烟酸,总收率达48.3%。其结构经1HNMR、MS分析测试技术确证。通过考察各步反应条件,得出最佳工艺条件为:氯化反应中,n(2,6-二羟基-4-三氟甲基烟腈)∶n(三乙胺)∶n(四甲基氯化铵)=1∶2∶1,产率80.8%;氰基水解的最佳溶剂为体积比4∶1的硫酸-硝酸混合溶剂,产率92.7%;催化氢解反应中,n(2,6-二氯-4-三氟甲基烟酸)∶n(醋酸钠)=1∶2,10%Pd/C的用量为2,6-二氯-4-三氟甲基烟酸质量的6%,产率90.4%。     

(Z)-4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成

采用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,对(Z)-4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成条件进行了研究,确定了优化条件:反应温度5℃、反应时间4h、亚硝酸乙酯气体与4-氯乙酰乙酯的摩尔比n(ONOC2H5)∶n(ClCH2COCH2CO2C2H5)=1.4∶1。优化条件下产物收率约96%。     

N-甲基-2,2-二(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺的合成

二氯乙酸甲酯与甲胺反应,制备了中间体N-甲基二氯乙酰胺。在无水碳酸钾存在下,以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,中间体与4-苯氧基苯酚反应得到目的产物。着重考察了反应温度、反应时间、物料投料比对目的产物收率的影响,从而确定了产物的合成工艺条件为:反应温度85°C,反应时间4h,物料投料比n(N-甲基二氯乙酰胺)∶n(4-苯氧基苯酚)=1.0∶2.2。在此条件下,产物的收率达82%以上。经IR、MS、1H NMR确定为N-甲基-2,2-二(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺。     

氨噻肟酸与AE—活性酯

我国氨噻肟酸的总产量为300-400t/a,产品大部分用于生产AE-活性酯,部分直接出口。在氨噻肟酸生产中如何对反应过程进行实时监控,利用液氯替代价格较高同时危险性较大的液溴,以及如何控制氨噻肟酸产物中顺反异构体的比例、阻止二聚体的生成是今后有待解决的问题;在AE-活性酯的生产中,利用价格较低的原料代替昂贵的三苯基膦将对降低生产成本起到决定性的作用。     

氨噻肟酸乙酯的合成研究

以去甲氨噻肟酸乙酯(DMAT)为原料,对影响反应收率的反应温度、物料配比、相转移催化剂及其用量、甲基化试剂、反应时间等因素进行了研究。最佳反应条件为:反应温度20℃,NaOH为碱性试剂,DMAT∶NaOH∶(CH3O)2SO3为1∶1.2∶1.2,四丁基碘化铵作相转移催化剂,用量为底物摩尔数的7%,硫酸二甲酯为甲基化试剂,乙醇和四氢呋喃为溶剂,反应时间约为4 h,总收率为79%。     

(S)-(+)-2-(2-萘)-2-N-甲基氨乙醇的合成与表征

以β-萘乙烯为原料,通过烯烃的Sharpless不对称双羟化、环化、开环、催化氢化、甲酰化、还原等6步反应,生成标题化合物,总产率以β-萘乙烯计为39.7%,e.e.值高达97%~99%。对产物进行了质谱、红外光谱、1HNMR和13CNMR表征。     

（R）-醇腈酶催化法合成（R）-（-）-1-（2-萘基）-2-N-甲基氨基乙醇

以2-萘甲醛为原料,经酶致转氰化、氰基还原、甲酰化、酰胺还原合成了光学活性(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇5.转氰化过程采用来源于苦杏仁、枇杷仁、桃仁、黑布林果仁和苹果籽仁的醇腈酶催化HCN对底物醛的加成获得(R)-氰醇,通过比较反应产率和产物对映体过量值(ee)发现苦杏仁醇腈酶的催化效果最好,相应值分别为68.8%和88.3%;(R)-氰醇的O-保护衍生物2经化学法转化为标题化合物5,总产率达47%,ee值达88.0%, 其结构经IR和1H-NMR确证.实验结果表明,醇腈酶催化合成的手性氰醇光学纯度较高,是合成手性氨基醇化合物的优秀原料,并且在随后的化学转化过程中各步反应产物均很好地保留了光学纯度.     

氨噻肟酸乙酯的合成研究

以乙酰乙酸乙酯为原料,经肟化、甲基化、卤化及环合合成了(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯。其中,肟化、甲基化无需分离提纯,简化了操作步骤,卤化过程用磺酰氯代替了传统的卤化试剂溴素,降低了反应的成本,并考察卤化反应中各因素对收率的影响。采用红外、核磁及液质连用色谱等确定其结构,通过高效液相色谱测定该工艺制得的氨噻肟酸乙酯的纯度可达到98%以上。产品的总收率达到46%(以乙酰乙酸乙酯计)。     

2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成

报道了丙硫菌唑中间体2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成方法。以1-氯-N,N-二甲基环丙基甲酰胺和邻氯氯苄为原料,经格氏反应制备2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮;后者再与硫叶立德试剂反应得到相应的环氧化物。     

(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的合成工艺研究

以2-甲基苯甲酸为起始原料,经氯化亚砜酰氯化、氰化钠腈化、甲醇酯化、甲氧胺盐酸盐肟化以及二溴海因溴化后,得到肟菌酯的重要中间体(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯,含量90%(GC),总收率56.0%。该合成工艺反应条件温和,工艺简便,原材料成本低,有工业应用价值。     

6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮的合成

以6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮和5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶为起始原料,经硼酸酯化和Suzuki偶联反应合成了6-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮,收率为67.0%,产物的结构经IR、~1H NMR、~(13)C NMR和MS得到确证。     

2-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)-2-甲基苯基)-2-(取代苯胺)乙腈类衍生物的合成与表征

为了寻求具有除草活性的化合物,以3-甲基苯酚为起始原料,通过酰化反应及取代反应合成了中间体4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)-2-甲基苯甲醛(Ⅲ),运用中间体(Ⅲ)通过三组分一锅法合成了12个2-[4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)-2-甲基苯基]-2-(取代苯胺)乙腈类衍生物,三组分反应具有良好的收率,为64%～96%。所合成化合物的结构经核磁共振氢谱、质谱和元素分析进行了表征。     

(S)-4-(甲硫基)-2-[2-羰基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成

(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐于浓氨水中,发生酰胺化反应,制得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺,收率63%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺用甲醇溶解,与浓盐酸成盐,得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐,收率66%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)及研细氢氧化钾的作用下,与4 氯丁酰氯发生取代、环化反应,制得(S) 4 (甲硫基) 2 [2 羰基 1 吡咯烷基]丁酰胺,收率61%。产品的结构经TLC、IR、1HNMR等进行了表征。