新品研发辑要

3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-肟的合成 用途：红霉素是一种广泛使用的抗感染药物，半个多世纪以来，它为人类提供了一个高效、安全的用药途径。红霉素的主要缺点是在胃酸的作用下会迅速降解，造成生物利用度低和胃疼、恶心等不良反应。20世纪末出现的克拉霉素和阿齐霉素等第二代红霉素，解决了红霉素对酸不稳定的问题，     

阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进

以硫氰酸红霉素为起始原料,合成红霉素A肟,通过对红霉素A肟的水相乳化分散处理,可以显著提高贝克曼重排的转化率和选择性,转化率可达99.5%,选择性≥96%。本文着重介绍改进工艺后贝克曼重排对阿奇霉素收率以及质量的影响,阿奇霉素的总收率达到78%,质量符合USP要求,已实现工业化并取得良好经济效果。     

克拉霉素结晶母液回收工艺研究

通过克拉霉素结晶母液回收工艺研究提高产品的回收率,文中采用了4步过程回收克拉霉素结晶母液中的产品,包括粗品分离、二次溶剂萃取和产品结晶过程。实验结果表明:粗品分离过程中,浓缩物和水质量比为2.5∶1,过滤温度40℃时克拉霉素收率最高;溶剂萃取过程中,采用浓缩萃取液与改变温度的方法可提高产品纯度;克拉霉素的总收率达到47.8%,产品中克拉霉素和6,11-O-双甲基红霉素质量比由粗品中的约1∶1提高至52∶1。克拉霉素总回收率得到提高,给工业化生产带来较高的经济效益。     

我国抗菌药物发展现状、特点及趋势

大环内酯类抗生素在临床常用药约有20个品种，其独到之处是用于治疗其它抗菌素无效或有药物过敏反应时的呼吸道感染。我国大环内酯类原料药出口主要有红霉素类、螺旋和乙酰螺旋霉素，在合成抗生素、β-内酰胺类抗生素迅速扩张的年代，大环内酯类原料药仍有它自己的拓展空间。目前国内已能够生产全部常用的大环内酯类原料药，作为中间体的硫氰酸红霉素已成为重要的出口型商品。     

阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究

对阿奇霉素合成中的两种硼酸酯,即阿奇霉素硼酸酯(AZMB)及其前体氮红霉素硼酸酯(AZAB)的水解进行了比较,AZAB的最佳水解条件为:pH=3.0、水解温度30℃、水解时间30 m in,转化率91.9%;AZMB的水解条件为:pH=2.0,温度30℃、反应时间90 m in,转化率为89.3%。实验表明,AZAB比AZMB更易水解。采用有机酸和无机酸的混合酸代替文献[6]中的无机酸调节水解的pH,可以抑制克拉定糖的酸性降解反应。通过改进后,以红霉素6,9-亚胺醚为原料,阿奇霉素二水化合物的总收率可以达到85%,经HPLC分析,质量分数为98.4%。     

红霉素A肟的合成工艺研究

以硫氰酸红霉素为起始原料,通过控制反应体系的pH以及温度条件,高转化率高选择性地合成红霉素A肟,硫氰酸红霉素的转化率可达98％以上,主要副产物（Z）-红霉素A肟可控制在1．5％以下,确立了最佳工艺条件,已实现工业化并取得良好经济效果。     

原料药与制剂

2004年中药出口增长化学原料药市场保持强势但遭遇严重挑战，原料药企盲目进军西部并非长久之计，国内头孢哌钠发展概况，大环内酯类原料药出口硫氰酸红霉素居首，我国扑热息痛原料药的冬天依旧。     

硫氰酸红霉素逐渐由外向型转为内销型

硫氰酸红霉素原是一只兽用抗生素药,在国外一直被广泛用作”动物生长促进剂”,进入21世纪后,我国硫氰酸红霉素产量开始腾飞,至今,已与泰乐菌素、盐酸四环素、盐酸土霉素并列成为我国四大出口兽用抗生素产品。     

红霉素6，9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重摊反应而得到的产物[1].但是这种工艺步骤繁多,操作复杂.大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染.文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红零素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应.在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥.得到产品红霉素6,9-亚胺醚.收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐毒素下一步反应的需要.     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

琥乙红霉素的合成研究

以硫氰酸红霉素、琥珀酸酐为起始原料,以丙酮、四氢呋喃混合液为反应溶剂合成琥乙红霉素并寻找适宜的结晶条件。产物经熔点、薄层色谱、红外光谱等方法鉴定,产率达到90%,其生物效价符合药典要求。     

一步法合成3-羟基-6-O-甲基红霉素

利用克拉霉素生产过程中的前体2',4″-O-二(三甲基硅基)-6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟为原料,一步反应实现脱除2'-三甲基硅基、4″-三甲基硅基、9-O-(1-乙氧基环己基)、9-肟基四个保护基及脱克拉定糖5个反应,得到3-羟基-6-O-甲基红霉素,总得率88%.     

红霉素肟合成工艺改进

以硫氰酸红霉素为原料、液态缓冲盐为溶剂制备了红霉素肟,研究了液态缓冲盐用量、反应温度、原料水分等对红霉素肟的收率和纯度的影响。确定红霉素肟的最佳合成工艺如下:液态缓冲盐用量200 g、反应温度50℃、原料总水分≤4.0%,此时红霉素肟的收率为71.3%、纯度为92.8%。     

阿奇霉素合成工艺的改进

以红霉素A肟(Ⅰ)为原料,采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素(Ⅳ)后,甲基化反应得到了阿奇霉素的一水化合物(Ⅴ),然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物(Ⅵ)。以原料化合物Ⅰ计算,经贝克曼重排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物Ⅴ,至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ,总收率为81%,通过HPLC测得w(Ⅵ)=98.4%。     

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂“一锅法”合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为：原料配比n（硫氰酸红霉素）：n（盐酸羟胺）=1：8．5,pH=6．5～6．9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2％;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97．8％,并经熔点测定、元素分析、IR和^1H NMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。     

泰利霉素重要中间体3-氧代-6-O-甲基红霉素的合成

由克拉霉素的前体6-O-甲基-2′,4″-二(三甲基硅)-红霉素A9-(1-异丙氧基环己基)肟(Ⅰ)出发,常温下以φ(HC l)=10%的盐酸催化水解得3-羟基-6-O-甲基红霉素A9肟(Ⅱ);然后一锅煮进行化合物Ⅱ的2′-羟基乙酰化、3-羟基氧化,得2′-乙酰基-3-氧代-6-O-甲基红霉素A9-(O-乙酰基)肟(Ⅳ);最后脱乙酰基、还原9-肟基再次应用一锅煮法合成,得到目的化合物3-氧代-6-O-甲基红霉素(Ⅵ),总收率为57.0%,经HPLC测定w(Ⅵ)=98.5%。通过1HNMR1、3CNMR和MS,表征了各中间体及目标化合物的结构。     

红霉素肟贝克曼重排反应中的构型异构化

碱性条件下红霉素肟容易由E构型转化为Z构型从而达到平衡。但发现同样是在碱性条件下的贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了,说明在贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为了E构型。该异构化现象的发现为控制阿奇霉素生产条件,从而降低产物中由红霉素Z肟重排得到的副产物的质量分数,提高最终产品阿奇霉素的产率提供了参考,对异构化机理也进行了探讨。     

克拉霉素相关物的研究进展

克拉霉素相关物是克拉霉素药物检测中必不可少的对照品.综述了克拉霉素相关物的发展现状,给出了在欧美药典中列出的16种克拉霉素相关物结构,分析了各相关物的形成机理和来源,并总结了现在使用的主要检测方法,指出了药品生产工艺与相关物的关系.     

关于琥乙红霉素合成工艺的研究

目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。方法对近几年的文献资料进行归纳总结。结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料,以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成,并寻找适宜的反应条件。合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准,并且产率达到90%。结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料,以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂,合成的产率可达90%以上。此合成方法不仅反应条件温和,反应原料廉价易得,反应易控制,且合成的副反应也较少。因此,是一项非常有价值的合成工艺,值得在工业制备上进行推广。     

阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎疗效观察

目的探讨阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的临床疗效。方法将我院自2009年1月至2010年5月124例支原体肺炎患者,随机分为对照组与治疗组,对照组用红霉素治疗,治疗组用阿奇霉素治疗,对其临床疗效进行总结。结果治疗组总有效率高达96.77%,优于对照组总有效率72.58%,不良反应发生率治疗组为17.74%,低于对照组45.16%,数据差异有统计学意义(P<0.05)。结论综上所述,阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎疗效显著,副作用小,值得在临床上推广。