小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,其异常表达与肿瘤的侵袭、转移以及肿瘤新生血管的生成等密切相关。以蛋白酪氨酸激酶作为靶点的药物研究已取得了突破性进展,目前已有二十余个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于临床肿瘤的治疗,并有大量的抑制剂处于临床前和临床研究阶段。对近年来小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展进行了综述。     

阿尔茨海默病中Tau蛋白聚集抑制剂的研究进展

近年来,以Tau蛋白作为阿尔茨海默病靶点的药物研究受到越来越多的关注。纵观国内外发展状况,基于Tau蛋白磷酸化酶的药物研发居多,部分已进入临床阶段,而关于直接抑制Tau聚集的药物研究尚处于起步阶段。从药物化学的角度,综述了目前关于小分子化合物能够有效抑制Tau蛋白异常聚集的研究进展,系统考察了这些小分子化合物的结构特征,并对其结构和功能的关系作了初步的探讨。     

以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种神经退行性疾病,主要发病特征为学习记忆下降和认知损伤.关于其发病机制主要有神经递质失调假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说以及慢性炎症假说等.目前,尚未有药物可以阻止和逆转AD的病情,本文主要综述了Tau蛋白假说的临床药物研发现状,为进一步研究开发靶向...     

拜耳与成都先导签订基于DNA编码化合物库技术的新药研发合作协议

<正>2018年12月20日,成都先导药物开发有限公司(以下简称"成都先导")宣布与拜耳旗下作物科学事业部达成新药研发合作,以期针对拜耳关注的靶点发现全新结构的小分子化合物。基于此协议,成都先导将充分利用以DNA编码化合物库(DNA Encoded Library,以下简称"DEL")设计、合成及筛选为核心的先进技术平台为拜耳筛选新的先导化合物。依据协议,成都先导将收     

双靶点抗阿尔兹海默症药物的设计、合成与体外抑制活性

阿尔兹海默症(AD)是一种多因素的复杂疾病,其具体发生机制尚不明确。目前上市药物主要以乙酰胆碱酯酶为靶点来提高脑中乙酰胆碱(ACh)水平,但仅能缓解疾病症状,寻找多靶点药物成为新的研究趋势。设计并合成了双靶点抗AD药物脱氧鸭嘴花碱酮衍生物Ⅰ_1～Ⅰ_4、Ⅱ_1～Ⅱ_4,其结构经~1HNMR确证,通过测定其半数最大抑制浓度(IC_(50))评价其体外抑制活性。结果表明,合成的脱氧鸭嘴花碱酮衍生物的IC_(50)值在毫摩尔到微摩尔浓度范围内,对乙酰胆碱酯酶有明显的体外抑制活性;其中体外抑制活性最高的衍生物Ⅱ_4的IC_(50)值仅为2.03μmol·L~(-1),其体外抑制活性约为阳性对照加兰他敏的2倍。     

活性天然产物19α-羟基亚细亚酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷快速富集

19α-羟基亚细亚酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷是一种重要的天然来源的三萜类成分，具有良好的抗神经炎症、抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，是一种潜在的抗阿尔茨海默病(AD)的先导药物，具有深入研究价值。介绍了一种在金樱子果实中快速富集19α-羟基亚细亚酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的新方法，并研究其与潜在抗AD活性靶点的分子对接。以94 g金樱子果实粉末中提取该化合物为例，通过自制减压真空色谱装置，利用少量流动相，快速便捷地得到19α-羟基亚细亚酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷0.172 5 g。此外，该化合物与靶蛋白结合能为-24.7 kJ·mol^-1。结果表明：19α-羟基亚细亚酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷具有潜在的抗AD活性，提取的方法具有样品耗损低、操作方便、快速稳定、得率高等优点，在一定程度上为环境保护做出了贡献。     

基于结构的HIV-1整合酶抑制剂的虚拟筛选

目的虚拟筛选基于结构的HIV-1整合酶抑制剂。方法从PDB(Protein Data Bank)下载HIV-1整合酶催化核心结构域与LEDGF/p75整合酶结合结构域(integrase binding domain,IBD)的晶体结构(PDB ID:2B4J),通过AutoDockTools对结构进行处理;从ZINC数据库下载化合物结构,用PyRx处理和转换成pdbqt格式,建立一个处理后的化合物数据库;以HIV整合酶为靶点,通过新的虚拟筛选工具PyRx运行AutoDock Vina,对ZINC数据库的化合物进行虚拟筛选;分析得到的小分子抑制剂与整合酶之间的结合情况,并用PyMol对小分子抑制剂与整合酶的结合模式进行3D建模。结果经3轮筛选,发现5个高活性的HIV-1整合酶抑制剂ZINC9486894、ZINC47636331、ZINC57383520、ZINC68964708、ZINC73549421;5个小分子抑制剂与整合酶之间的结合主要是氢键结合力和疏水相互作用。结论通过PyRx运行AutoDock Vina,从ZINC数据库的化合物中筛选出5个新的HIV-1整合酶抑制剂。     

ppar-α激动剂的虚拟筛选研究

通过虚拟筛选分子对接技术,利用sc-PDB数据库得到蛋白靶点的5类共晶结构。采用vina程序,基于建立的小分子数据库,分别对5类共晶结构进行对接计算。通过重对接过程,计算rmsd(均方根偏差值)来评估利用vina程序是否适用于该体系,通过构建诱饵化合物以及小分子与蛋白的相互作用分析来验证了模型的可靠程度。最终,利用该模型分别对5个靶点进行虚拟筛选,得到了效果较为理想的7个动剂分子,分析了分子和靶点蛋白的作用模式。     

用于自组装小分子药物载体的合成与研究

以4-羟基扁桃酸为原料,2-(2-氨基乙氧基)乙醇为亲水基团,通过11步反应合成了以萘啶酮酸为药物分子,对青霉素酶敏感的苯乙酰基的有机小分子药物载体。目标化合物结构经1H NMR确证。     

靶向端粒与POT1蛋白的小分子药物研究进展

端粒复合蛋白POT1是一种被广泛研究的抗肿瘤靶点之一,其对细胞中端粒的稳定性以及染色体的遗传稳定具有十分重要的作用。本文总结了端粒POT1蛋白的生物学功能及重点阐述了以端粒与以POT1蛋白为靶点的小分子化合物,通过诱导构建G-四链体实现抗肿瘤活性的研究进展。     

可逆共价抑制剂与肠肽酶的结合机制

肠肽酶(EP)是一种丝氨酸蛋白酶,可作为治疗代谢性疾病的靶点,肠肽酶的可逆共价抑制剂具有临床相关的疗效.本文以卡莫司他为小分子母体,构建了30个潜在的肠肽酶可逆共价抑制剂,运用AutoDock4.2软件,将30种抑制剂小分子对接到肠肽酶的活性中心.对接结果显示肠肽酶的活性中心的Asp181、Glu210、Ser182、...     

高分子药物

<正> 现在用来治病的药物,不论是人工合成的或是天然的,大多是小分子的化合物。应用高分子作成药物,则是本世纪六十年代后期才开始兴起的。高分子药物大致可概括为两种类型:一种是高分子本身就具有药理作用的;一类是把小分子药物结合到高分子载体上制成,即把小分子药物以共价键或离子键的形式接到高分子载体上,也可将小分子药物包封在高分子材料做成的基质中,使之微胶囊化。这样     

选择性PPARγ调节剂(SPPARγMs)研究新进展

2型糖尿病是全球性的重大公共卫生问题,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是发展抗2型糖尿病药物最受关注的靶点之一。由于已上市的PPARγ完全激动剂存在安全性问题,以PPARγ为作用靶点的抗2型糖尿病药物研究重心已经转移到开发安全性更好的选择性PPARγ调控剂(SPPARγMs),并且已有多个候选化合物进入到临床开发阶段。     

聚乙二醇化冬凌草甲素的制备、表征及水溶性研究

目的:解决贝壳杉烯类化合物——冬凌草甲素溶解性差、生物体内利用度低的问题。方法:以甲氧基聚乙二醇胺为骨架,通过小分子化合物丁二酸桥接冬凌草甲素,得到目标化合物。结果:采用红外光谱(FT-IR)及高效凝胶过滤色谱对化合物结构进行表征,并测定了所得前药化合物在水中的溶解度。结论:聚乙二醇大分子修饰的衍生物水溶性较原药物冬凌草甲素有所提高,为改善药物生物利用度提供可能。     

姜黄素及其修饰物对阿尔兹海默病作用机制的研究进展

阿尔兹海默病,老年痴呆最主要的类型,威胁老年人健康的"四大杀手"之一。全球每3秒新增一名阿尔兹海默病患者,到2050年,阿尔茨海默氏病(AD)将影响全世界约1.15亿人。AD与大脑中发现的老年斑和神经原纤维缠结中错误折叠和聚集的蛋白质(β-淀粉样蛋白和tau蛋白)积累有关。目前可用的AD药物只能暂时缓解症状,尚无有效的治疗方法。姜黄素作为拥有多途径、多靶点的复杂分子。其可以针对AD的多种病理机制、致病原因发生作用,姜黄素治疗AD的机制包括抑制Aβ形成,Aβ聚集和促进Aβ清除,抑制炎症,氧化应激和凋亡等,因而成为一种很有前景的治疗AD的多靶点新的生物活性药物。但由于其溶解度低,生物利用率差,不稳定等特点使其在临床应用中受到一定的限制。本研究旨在收集姜黄素及其修饰制剂在AD实验模型中的作用。     

靶向胆碱酯酶的抗阿尔茨海默病分子骨架

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,典型表现为记忆丧失,严重影响认知功能.乙酰胆碱(ACh)是一种与记忆相关的重要神经递质,在大脑海马和皮层区域分布,ACh的水平对AD有直接影响.乙酰胆碱酯酶(AChE)通过水解ACh减弱其功能,丁酰胆碱酯酶(BuChE)是与AChE类似的...     

合欢皮小分子化合物对单胺氧化酶A抑制作用的分子对接研究

单胺氧化酶A是治疗抑郁症药物的重要靶点,中药合欢皮提取物具有单胺氧化酶A抑制作用,但作用机制还未探明。通过查相关文献收集合欢皮已知的5个小分子化合物,从酶蛋白数据库下载了人体单胺氧化酶A晶体结构pdb文件。采用分子对接软件autodock4.2虚拟筛选出合欢皮中与单胺氧化酶较好结合作用的化合物。对接结果有助于阐释抗抑郁作用机制,为合欢皮治疗抑郁症研究提供一定的参考。     

(-)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-7-醇的合成

AL8326是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,目前正处于临床研究中,手性化合物(-)AL8326能发挥更好的治疗效果。以10-(苯基甲基)-5,8-二氧杂-10-氮杂[2.0.4.3]十一烷为起始原料,采用(-)-α-苯乙胺作为化学拆分剂制备了手性化合物(-)AL8326的重要关键中间体,即目标化合物,GC纯度大于99%,总产率达16.8%,其化学结构经MS、~1HNMR和~(13)CNMR确证。探讨了还原反应中硼氢化钠的用量对中间体5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇产率的影响,当n(硼氢化钠)∶n(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-酮)=0.75∶1时,还原反应产率最高,达到90.9%。考察了脱苄反应中甲酸铵及钯碳的用量对目标化合物产率的影响,当n(甲酸铵)∶n((-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇)=2.0∶1、钯碳用量为(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的0.4倍时,脱苄反应产率最佳,可达到85.0%。实验结果表明此方法操作简单、反应条件温和、适用工业生产。     

系列基于苯二酚的A（LS）2型胆固醇衍生物的合成及凝胶性研究

以邻/间/对苯二酚、胆固醇、丁二酸酐等为原料,经过两步不同的酯化反应,合成了三种A(LS)2型胆固醇衍生物,考察三种化合物在不同有机溶剂中的凝胶性能,发现基于邻苯二酚的化合物P1能够在乙酸乙酯中形成稳定的凝胶,是一种有效的小分子有机凝胶因子。     

类黄酮化合物作为胆碱酯酶抑制剂的研究进展

类黄酮是一类广泛分布于自然界的天然化合物,具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、血管舒张、神经元保护、保肝等多种生理活性,尤其是具有低毒的优势,使其在预防和治疗慢性疾病方面,如阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)引起人们广泛关注。然而,类黄酮化合物与胆碱酯酶作用的研究报道还不是很多,因此,本文总结了近几年类黄酮化合物作为胆碱酯酶抑制剂的研究进展,期望为今后开发抗AD药物提供参考。