荧光各向异性法均相筛选G-四链体配体

以5'端标记羧基荧光素的人端粒DNA(F-GDNA)片段作为核酸探针,基于F-GDNA与药物作用前后荧光各向异性值的改变,建立了一种筛选G-四链体配体的荧光各向异性法.当单链F-GDNA与能够使其形成稳定G-四链体的配体作用后,构型的转变引起体系荧光各向异性值的改变,由此可进行G-四链体配体的筛选.紫外-可见吸收光谱的结果表明黄连素与GDNA主要以嵌插或尾部堆积的方式作用.采用该方法对7种天然抗肿瘤药物进行筛选,并利用圆二色光谱验证了端粒DNA与药物作用前后的构型变化,结果表明该方法为筛选G-四链体配体提供了一种快速、简单、有效的途径.     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究,得到了该类抑制剂的药效团,研究结果与Novartis的药效团模型相当类似。药效团包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水区和一个带有氯或溴原子的苯环。该药效团对于研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义。通过三维数据库搜索可能会得到新的先导化合物。     

新型酪氨酸激酶水分子抑制剂的三维药效团研究

对受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的药物抑制对控制恶性肿瘤具有重要意义。最近发现的苄叉丙二腈化合物家族对ＲＴＫ中的ＨＥＲ２受体具有的抑制作用。本文对这一系列化合物进行了柔性的三维药效团分析,得到了一个预测能力委好的药效团模型、线性回归系数Ｒ＝０．９９５８。这个模型对于研究此类化合物的结构与活性关系,以及评估此类未知化合性具有重要作用。     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

基于分子间裂分G-四链体-氯化血红素DNA酶自组装纳米线的“Turn-on”型汞离子传感研究

以聚苯乙烯微球为载体,利用杂交链式反应,发展了一种基于T-Hg2+-T特异性识别及串联分子间裂分G-四链体-血红素DNA酶纳米线催化信号放大的Hg2+“Turn on”型高灵敏生物传感器。当汞离子存在时,“T-Hg2+-T”特殊结构的形成促使微球表面修饰的富T探针打开并捕获设计的发夹探针P1,由此引发与发夹探针P2之间的杂交链式反应。由于P1、P2的5’游离末端及3’游离末端都包含富G序列,通过杂交链式反应相互拉近并串联排列,在微球表面折叠形成包含串联分子间裂分G-四链体-血红素DNA酶的自组装DNA纳米线。在最优实验条件下,传感器对Hg2+的线性检测范围为2 pmol/L-1 nmol/L,检出限为1.5 pmol/L;当试样中的共存离子大量存在时,传感器对Hg2+仍然具有高的选择性。此方法检测Hg2+具有良好的选择性、灵敏度及稳定性。     

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。     

整合素α_vβ_3受体配体的计算机辅助设计

肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移过程中不可缺少的生物过程,整合素α_vβ_3对肿瘤血管生成起着重要作用。研发具有高亲和力和高特异性的整合素α_vβ_3受体配体在针对肿瘤血管生成进行靶向诊断与靶向治疗中具有重要意义。计算机辅助药物设计技术的问世,极大地推动了新型整合素α_vβ_3受体配体的研发。整合素α_vβ_3受体细胞外区X射线晶体衍射结构的获得为针对整合素α_vβ_3受体的药物设计奠定了基础。计算机辅助药物设计包括基于分子对接法(Docking)的直接药物设计和基于药效团的间接药物设计,Docking可预测配体-蛋白的相互作用、对受体-配体结合进行三维构效关系研究、设计具有高亲和力与选择性的新型配体。通过将小分子数据库与α_vβ_3受体(PDB号为1L5G)进行对接,筛选出具有较高亲和力的α_vβ_3受体拮抗剂-3(3-吡啶基)-3-[4-[2-(5,6,7,8-四氢[1,8]萘啶-2)乙基]吲哚-1]丙酸和3,4-二氯苯基双胍,后者与目前已知的配体具有不同的受体结合模式。在间接药物设计中,提出了以Arg的带正电荷的侧链、Asp的带负电荷的侧链和Gly的疏水基团为药效团特征的三点药效团模型和以氢键供体、氢...     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

抗药物依赖药效团模型的构建与虚拟筛选

运用计算机辅助药物设计方法,基于多巴胺D2和D3受体部分激动剂构建具有抗药物依赖功效的药效团模型。再以该药效团模型作为提问结构,在天然产物数据库中进行虚拟筛选,利用分子对接技术,对筛选结果进行分析和评价,初步得到具有抗药物依赖功效的目标化合物。最后对目标化合物进行虚拟水溶性、肠道吸收性和血脑屏障通透性研究,为抗药物依赖新药的研发提供理论基础。     

原卟啉原氧化酶抑制剂的三维药效团研究

在靶酶三维结构未知的条件下，采用限制性系统搜索方法（Constrained Systematic Search），对5类典型的原卟啉原氧化酶（Protox）抑制剂的三维药效团进行了研究，发现这些抑制剂共同的活性部位可能是2个心水中心和一个氢键接受体，得到的药效团模型对在分子和原子水平探讨不同结构类型的原卟啉原氧化酶抑制剂与靶酶相互作用的共同机制，指导新型抑制剂的设计与合成等方面具有重要的理论指导意义和潜在的实际应用价值。     

苯甲酰氨类HDAC2抑制剂的3D-QSAR及虚拟筛选研究

本文应用传统比较分子力场分析法CoMFA,比较分子相似性指数法CoMSIA和Topomer CoMFA方法,对组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的苯甲酰胺类抑制剂进行了构效关系和基于药效团的筛选研究。基于分子片段建模的Topomer CoMFA的交叉验证系数q~2为0.594,预测相关系数r~2_(pred)为0.973。基于对接活性构象叠合得到的CoMFA,CoMSIA的交叉验证相关系数q~2分别为0.634,0.561,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.905,0.68。基于药效团模型011叠合的CoMFA,CoMSIA交叉验证相关系数q~2分别为0.588,0.592,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.68,0.859。结果表明这5个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。另外,由18个活性较高结构多样的分子建立了可靠的药效团模型。运用药效团模型011和016对NCI数据库进行筛选,将筛选得到的分子与HDAC2蛋白酶进行分子对接,并由PASS进行活性验证,最终得到了18个分子,且对接打分值都大于6,可作为新的HDAC2抑制剂。     

基于ALS抑制剂药效团模型的数据库搜索

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库),借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS/3D软件)和多种搜索方法(POW-ELL方法和遗传算法)分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。这些命中结构的分子特征信息为我们下一步进行分子设计,确定先导化合物结构明确了方向,并提供了重要依据。     

图的最大团与最大独立集粘贴DNA计算模型

粘贴模型(stickermodel)是DNA计算中一个很重要的模型.其主要原理就是采用单双链混合型DNA分子进行编码,其优点在于在生物操作过程中不需要DNA链的延伸,不需要生物酶的作用以及DNA链可重复使用等,因此引起了来自不同学科的学者们的广泛关注与兴趣.文中提出了一种求解图的最大团问题的DNA计算模型,该模型采用了两种基本并行计算处理思想,一种是将图分解成小的子图来处理的并行思想;另一种是进行并行生物操作.     

基于抗原中介三链DNA结构的0-1整数规划

利用同源的存在抗原蛋白质的脱氧核苷酸定位于双链DNA中很容易形成三螺旋结构的DNA链,可以利用这种独特的结构来研究一些可能的或可行的的计算模型。尝试了用三螺旋结构的DNA链来解决简单的0-1整数规划问题。而对于整数规划和可满足问题都可以转化为0-1整数规划来解决,从而都可以利用三链DNA计算模型得以解决。     

光系统II抑制剂的三维构效关系和相关性研究

光系统II(PSII)抑制剂要导致PSII反应中心的电子传递受阻，被认为是重要的除草剂。近年来发现许多化合物都有希尔反应抑制活性。本文利用比较分子场分析方法，在药效团模型基础上，对不同系列的光系统II抑制剂的结构和活性关系进行了分析和讨论。     

利用原卟啉原氧化酶抑制剂药效团模型进行数据库搜索

为了设计与合成新型原卟啉原氧化酶抑制剂，利用所建立的药效团模型为基础，建立提问结构，将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库)，借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS／3D软件)和多种搜索方法(POWELL方法和遗传算法)分别搜寻出一百多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。     

DNA自组装的可满足性问题模型

DNA自组装技术在DNA计算和纳米技术领域都发挥着极其重要的作用,许多小规模NP完全问题都可以通过自组装模型得以解决.文中以可满足问题为模型,通过构造范式中变量的特殊补链,使其与初始数据库中初始DNA链发生杂交反应,形成发夹结构,利用形成发夹结构的DNA链与没形成发夹结构的DNA链长度不同的特点,通过凝胶电泳将这些带发夹的DNA链提取出来;然后加入与这些特殊补链完全互补的DNA链,在一定温度下,通过碱基互补配对原则,发夹结构又将被重新打开.该模型充分利用了DNA分子间的自组装能力,在计算过程中只需要用到凝胶电泳操作,在一定程度上大大减少了因生物操作过多而引起的各种实验误差.     

光系统Ⅱ抑制剂的三维构效关系和相关性研究

光系统Ⅱ（ＰＳＩＩ）抑制剂要导致ＰＳＩＩ反应中心的电子传递受阻,被认为是重要的除草剂。近年来发现许多合物都有希尔反应抑制活性。本文利用比较分子场方法,在药效团模型基础上,对不同系列的光系统ＩＩ抑制剂的结构和活性关系进行了分析和讨论。     

基于DNA粘附子模型的并行乘法算法

提出了一种基于DNA计算的粘附子模型的并行乘法算法,该算法首先将两个二进制数相乘转变成根据被乘数对乘数进行一系列的移位相加。将被乘数与乘数编码在同一条存储链上,通过组合、分离、设置、清除等四种运算计算出积的值。由于表示输出的DNA链的结构与表示输入的DNA链的结构相同,因此表示输出的DNA链无需做任何改变,就能在后面的运算中重复使用。该算法不仅能用于整数乘法中,还可以很方便地推广到包含小数的乘法运算及多个因数参与的乘法运算中。该算法的突出优点是充分发挥了DNA计算内在的并行计算性,如果参与乘法运算的因数的个数相等,则计算多组乘法运算与计算一组乘法运算所需的时间相同,并且多组乘法运算能从同一个试管内开始。     

新型钾离子通道开放剂的QSAR研究

通过对已知的钾离子通道开放剂的研究和ＰＡＲＭ法的计算，建立了一个具有较好预报能力的钾离子通道开放剂药效团模型，并对从结构骨架与模型训练集分子具有较大差异的新型钾离子通道开放剂进行了有效的预报。