红霉素肟的合成研究

以红霉素硫氰酸盐为原料,通过研究液碱浓度、反应时间、结晶温度等对红霉素肟的影响,筛选出了最佳工艺条件,并应用于生产。     

红霉素肟合成工艺研究

以红霉素硫氰酸盐为原料,通过研究反应温度、反应时间、溶液pH值等对红霉素肟收率和纯度的影响,选择制备红霉素肟的最佳合成工艺,结果表明,收率达到65.0%,纯度达到93.4%.     

红霉素肟合成工艺改进

以硫氰酸红霉素为原料、液态缓冲盐为溶剂制备了红霉素肟,研究了液态缓冲盐用量、反应温度、原料水分等对红霉素肟的收率和纯度的影响。确定红霉素肟的最佳合成工艺如下:液态缓冲盐用量200 g、反应温度50℃、原料总水分≤4.0%,此时红霉素肟的收率为71.3%、纯度为92.8%。     

缓冲盐溶液反萃分离红霉素A、C的研究

用NaH2PO4-Na2HPO4缓冲盐溶液反萃醋酸丁酯相中的红霉素,以纯化酯相中的红霉素A。分别考察了缓冲盐pH值、相比(体积比)、温度对红霉素A、C反萃取的影响。实验结果表明:随着pH值的增加,红霉素A的反萃率大大减少,红霉素C的反萃率先增加后减小,当pH=8时,酯相中红霉素A纯度最高且损失最低;随着相比(A/O)的增加,红霉素A、C的反萃率及酯相中的红霉素A纯化效果都略有提高,但综合考虑反萃剂用量和红霉素A损失,可知相比(A/O)为2∶1时较优;随着温度的增加,红霉素A、C的反萃率都大大减小,且酯相中的红霉素A纯度略有下降,但因红霉素A反萃损失较少,可考虑在328 K时,反萃2次,除去大量红霉素C的同时损失较少的红霉素A。     

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂“一锅法”合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为：原料配比n（硫氰酸红霉素）：n（盐酸羟胺）=1：8．5,pH=6．5～6．9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2％;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97．8％,并经熔点测定、元素分析、IR和^1H NMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。     

桥红霉素亚胺的合成

以红霉素肟为起始原料,经三乙酰化、桥化、还原、乙酰化四个步骤合成桥红霉素亚胺,总收率28%。桥红霉素亚胺用于生产新型抗生素类药物——桥红霉素,它是在红霉素内酯环结构上脱掉cladinosesugar,并将红霉素内酯环上6,11位相连,成为全新的红霉素衍生物。此药不但克服了该类抗生素药物的耐药性,而且具有较好的抗菌活性。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

氮红霉素的合成工艺研究

以红霉素E肟(Ⅰ)为原料,经贝克曼重排反应得到6,9-亚胺醚(Ⅲ)后,再经NaBH4/7H2O.CeCl3催化体系还原及水解等步骤最终得到高收率、高纯度的氮红霉素(Ⅴ)。以化合物Ⅰ计算,化合物Ⅴ的收率为91.7%,经HPLC检测纯度为99.2%。此次研究改变了重排反应和还原反应中的催化剂,使整个工艺的收率大大提高,且成本有所下降。     

红霉素A肟的合成工艺研究

以硫氰酸红霉素为起始原料,通过控制反应体系的pH以及温度条件,高转化率高选择性地合成红霉素A肟,硫氰酸红霉素的转化率可达98％以上,主要副产物（Z）-红霉素A肟可控制在1．5％以下,确立了最佳工艺条件,已实现工业化并取得良好经济效果。     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素协同萃取新工艺研究

从反应萃取的机理出发,进一步研究了红霉素的协同萃取新体系,以期克服采用醋酸丁酯萃取剂在萃取过程中耗量大、回收溶剂能耗高等缺点,同时也是对中性络合萃取体系的改进。本文研究筛选了适宜的协萃体系,此体系由脂肪醇和极性稀释溶剂组成;建立了协萃分配模型,确定了萃取工艺条件。实验表明,适宜的协萃体系对红霉素的萃取分配系数是醋酸丁酯体系的四倍以上。在此基础上采用实际发酵滤液进行了溶剂相和水相的成盐实验,与醋酸丁酯萃取的传统工艺比较,在同样实验条件下溶剂损耗可减少70％以上。     

离子液体[Bmim]PF6萃取红霉素动力学机理

研究探讨离子液体[Bmim]PF6萃取红霉素过程的动力学行为和特征,考察了温度以及传质界面积对萃取速率的影响。结果表明,离子液体[Bmim]PF6萃取红霉素的过程为化学反应控制过程,并确定萃取平衡方程式。一级反应动力学模型能很好的描述实验条件下离子液体对红霉素的萃取分离过程。     

红霉素肟贝克曼重排反应中的构型异构化

碱性条件下红霉素肟容易由E构型转化为Z构型从而达到平衡。但发现同样是在碱性条件下的贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了,说明在贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为了E构型。该异构化现象的发现为控制阿奇霉素生产条件,从而降低产物中由红霉素Z肟重排得到的副产物的质量分数,提高最终产品阿奇霉素的产率提供了参考,对异构化机理也进行了探讨。     

硫氰酸红霉素生产废水处理工程实例

某污水处理工程针对硫氰酸红霉素生产废水成分复杂、含量高、生物降解性差的特点,采用"催化微电解、水解酸化、厌氧膨胀颗粒污泥床(EGSB)、循环活性污泥处理系统(CASS)、Fenton氧化、曝气生物滤池(BAF)"的工艺路线对其进行处理。调试运行结果表明,经该组合工艺处理后,出水各项指标均低于《山东省南水北调沿线水污染物综合排放标准》(DB 37/599—2006)的要求。该工艺可满足大规模硫氰酸红霉素生产废水处理需要。     

红霉素在丙酮溶液中的降解动力学研究

采用HPLC法测定红霉素药物浓度,研究红霉素在pH为7、8、9和10的条件下降解以及在15、25、35、45和55℃的条件下降解。不同pH缓冲溶液中,红霉素含量下降速度依次为pH 10>9>8>7,红霉素在pH 8和pH 9缓冲溶液中降解的反应速率常数分别为0.034h-1和0.0685h-1。不同温度条件下,红霉素含量下降速度依次为55>45>35>25>15℃,红霉素在15、25和35℃条件下,pH 10的缓冲溶液中降解的反应速率常数分别为0.2454h-1、0.3407h-1和0.4369h-1。     

膜分离技术改进红霉素提取工艺

引入超滤(UF)-纳滤(NF)组合膜分离技术代替板框过滤,对碱化红霉素发酵液进行提纯和浓缩。采用CA-30超滤膜和NF-250纳滤膜,研究了膜系统的通量、加水点、加水倍数和浓缩倍数等条件对膜的分离性能的影响。超滤加水倍数为2.0～2.3倍时,红霉素收率大于99%,膜通量为100 L/(m2.h)。通过萃取实验证明超滤能有效去除菌丝、蛋白等物质,滤液质量较好。纳滤浓缩倍数为4倍时,红霉素效价浓缩到6 500 U/mL左右,较板框滤液的效价高出40%,通量为20 L/(m2.h),纳滤收率为98.5%左右。UF-NF膜总收率为98%左右,比板框过滤提高4%～5%。     

粗糙集在红霉素培养基优化中的应用

红色糖多孢菌的摇瓶培养基中采用不同有机氮源时红霉素的效价明显不同.通过粗糙集理论的EDMAR属性约简算法结合聚类分析,确定钾、铜、钴是影响红霉素效价的主要因素.培养基中添加钾和钴分别提高效价约14%和10%,添加铜会抑制红霉素的生物合成.该法能迅速、准确地确定有机氮源中的关键营养因子,对氮源的选择和发酵结果的稳定有重要的意义.