乙酰胆碱酯酶抑制剂虚拟筛选方法研究

在虚拟筛选过程中，虚拟筛选策略和方法是获取结果的基础，但需要通过实验数据来检验。获得虚拟筛选合理的限制因素，将为大规模虚拟筛选提供方法依据。通过建立乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性检测方法，检测了4000多个化合物的生物活性，并发现了34个活性较高的化合物，同时将设计的6个不同的虚拟筛选方法分别用于2个乙酰胆碱醋酶抑制剂虚拟筛选模型。将所预测的可能活性化合物及两模型共有的可能活性化合物分别与实验所得的活性化合物对照，综合分析讨论虚拟筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的重要因素和进一步富集活性化合物的方法，为大规模的虚拟筛选乙酰胆碱醋酶抑制剂提供可靠依据，并为其他基于蛋白酶结构的虚拟筛选提供参考。     

基于结构的利用分布式计算的虚拟筛选（英文）

药物虚拟筛选的方法被广泛应用于从百万数量级的类药分子数据库中挑选出潜在的活性候选化合物,相比较于传统的流程可以显著降低研发成本和时间。为此,我们建立了一个大型分布式计算阵列,本论文详细说明了阵列系统的建立方法和对应的虚拟筛选流程。通过对以极光激酶A为药物筛选靶点的测试,我们从数据库中得到了包含已知的高活性分子等多个候选化合物,验证了系统的可行性。     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

基于结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂虚拟筛选

组蛋白去乙酰化酶是抗肿瘤作用的新靶点,基于该酶复合物的三维结构,首先对具有分子多样性的数据库进行了虚拟筛选;然后根据已知HDAC抑制剂的结构特征和筛选的结果,以及与生物大分子互补性,选择合理的构建单元,组建靶向的虚拟组合库;最后进行数据库虚拟筛选,对分子对接的结果进行评分,选择出理论上与HDAC有较好结合能力的化合物,设计了酰胺类、脲类和酰肼类全新结构类型的HDAC抑制剂,初步生物活性评价结果表明,预期有生物活性的化合物显示出一定的HDAC酶抑制活性。     

基于图卷积神经网络的小分子虚拟筛选

新药研发存在研发周期长、成本高和成功率低等问题。为了解决这一系列问题,提高早期药物研发效率,提出一种基于图卷积神经网络的虚拟筛选方法,并利用模型对EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor,表皮生长因子受体)靶点进行虚拟筛选。首先获取EGFR靶点的相关数据,对其进行数据处理后用于模型训练;随后应用模型筛选大量化合物,筛选出小分子后,将其与药物分子进行化合物相似性搜索,验证其是否与已知的EGFR药物存在相似性;同时,将图卷积神经网络(Graph Convolutional Networks,GCN)模型与其他传统机器学习模型进行比较,证明本研究模型在各项指标中均优于其他模型。实验结果表明,本研究提出的方法具有较好的预测性和准确性,为发现潜在药物提供了助力。     

基于骨架结构分类法的递进式药物筛选

本文报告一种新颖的基于骨架结构分类法的递进式药物筛选(PS-SCA)技术。此技术在美国国立癌症研究所(NCI)的八组细胞水平上的高通量筛选实验数据上进行了测试,结果表明,基于拓扑结构数据的递进式筛选可以极大地降低药物筛选的代价,缩短筛选时间。模拟实验证明,PS-SCA递进式筛选技术包括三个阶段:(1)骨架多样性采样筛选试验:(2)活性化合物发现试验;(3)可忽略的多余筛选试验。运用PS-SCA递进式筛选技术,可以在只筛选20％的化合物情况下找到最有意义的70-80％的活性化合物。而且,这70％-80％的活性化合物中包含了关键的结构骨架。     

金莲花碱的潜在作用靶标预测及分子对接研究

利用Pharm Mapper sever的药效团匹配方法对金莲花碱(trolline)的潜在作用靶标进行筛选,虚拟筛选得到的靶标所涉及的疾病与实验报道的金莲花碱的抗菌活性一致。进而利用分子对接技术对金莲花碱与潜在靶标的作用模式进行了研究,发现它们在形状、电负性和疏水性方面匹配良好,能有效抑制靶标的活性。本研究结果表明,Pharm Mapper sever的药效团匹配和分子对接方法可作为预测药物潜在靶标的有效手段,为探讨金莲花碱的分子机制提供线索,并为深入揭示金莲花碱抗菌活性的分子机制提供新思路。     

基于生物网络的桂枝茯苓胶囊作用机理研究

利用计算药理学研究桂枝茯苓胶囊中的460个化合物的化学空间分布,并利用分子对接及生物网络分析方法研究了这些化合物与1053个FDA批准药物靶点的作用情况。化学空间分布研究结果表明桂枝茯苓胶囊中的大部分化合物具有较好的类药性,生物网络分析结果初步阐释了桂枝茯苓胶囊治疗妇科血瘀证可能的作用机理及潜在活性成分。     

基于分子指纹的中药化合物数据库的层次聚类分析(英文)

作为高通量筛选的一种有效方法,虚拟筛选得到了越来越广泛的应用。当靶分子结构未知时,往往使用基于配体的虚拟筛选方法。在基于配体的虚拟筛选方法中,相似性方法起着非常重要的作用。基于中药有效成分化合物数据库,进行了层次凝聚聚类分析。在化学信息系统中,有许多的距离/相似性度量方法和相似性系数。在化学结构的表示和特征选择方面,使用了广泛使用的Daylight分子指纹。采用CDK项目来计算基于Daylight分子指纹的Tanimoto系数作为分子相似性度量方法。对TCM数据库进行了层次凝聚聚类分析,并在聚类之前应用了化学结构领域知识来进行待聚类数据的预处理。在层次聚类时,设定了0.75作为聚类的相似度阈值。计算了层次聚类过程中Kelly方法中的惩罚值来获取最合适的簇数量,通过该方法得到的簇数量与采用0.75作为相似度阈值聚类得到的簇数量非常接近。针对每一个包含多个化合物的簇,选取了多个化合物作为该簇的代表性化合物。同时根据聚类结果分析了Tanimoto系数的缺点。在后续工作中,可对TCM数据库进行分子骨架分析和多样性分析,并基于分子骨架进行聚类。     

基于深度神经网络的药物蛋白虚拟筛选

药物的研发是一种投入成本高、耗费时间长且成功率较低的一种研究,为了在药物开发阶段可以快速获得潜在的化合物,针对性地提出一种基于深度神经网络的药物蛋白虚拟筛选的方法。首先从给定数据集中学习如何提取相关特征,获取配体原子和残基类型进行特征分析,快速识别活性分子和非活性分子,然后使用降维方式和K折验证等方法对药物筛选的模型进行处理,最后通过分析富集因子和AUC值验证诱饵化合物与分子蛋白的互相作用验证模型的可靠程度,实验结果表明所提出的筛选方法具有很好的可行性和有效性,有效地加快了虚拟筛选过程。     

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的理性筛选

介绍了理性筛选流感病毒神经氨酸酶抑制剂的全过程，共分4个阶段：1)化合物数据库类药性处理；2)建立神经氨酸酶抑制剂三维药效团并对目标数据库进行构象搜索；3)分子对接及对接后分析；4)神经氨酸酶抑制模型的建立及待测化合物的活性检测。活性检测后发现4个活性化合物，其中Ic。为10。M的化合物1个．Ic，。为10^-6M的化合物2个，IC50为10^-7M的化合物1个。应用理性筛选方法，从化合物数据库中挑选出部分化合物进行神经氨酸酶抑制活性的筛选，减少了药物筛选的盲目性，提高了药物发现的机率。     

蛋白质序列比对下的分子虚拟筛选方法

分子虚拟筛选方法旨在找到一种可以与受体蛋白质进行相互作用并适当修改其生物学行为的活性分子.大多数分子虚拟筛选方法的先决条件是已知蛋白质的结构或小分子结合物.然而对于大多数蛋白质而言,这些信息都是未知的.因此,本文提出了一种名为Screener的基于蛋白质序列比对和活性分子相似性评估的分子虚拟筛选方法.Screener首先从受体蛋白质的序列出发,生成位置特异性频率矩阵特征、二级结构特征以及溶剂可及性特征,利用I-LBR程序对受体蛋白质的潜在结合位点残基进行预测;其次,根据预测的结合位点残基以及相关特征信息构建模板蛋白质库;然后,将所有与任意模板蛋白质相互作用的活性分子收集起来构成潜在的种子分子库;最后,利用分子2D指纹之间的相似性来对待筛选分子集进行排序,完成分子虚拟筛选.在基准测试集DUD40和DUD-E65上,Screener的平均EF^1%分别为16.6和25.7,HR^1%分别为44.1和67.6.基准测试结果表明Screener的虚拟筛选平均性能优于基于对接的虚拟筛选方法AutoDock Vina及基于结构比对的虚拟筛选方法FINDSIT...     

DDGrid:一种大规模药物虚拟筛选网格

化合物活性筛选是创新药物研究的起点和具有决定意义的步骤,利用网格计算技术进行药物虚拟筛选能够极大提高药物筛选的有效性,同时可以大量减少新药研制的成本和时间。新药研发网格DDGrid是中国国家网格CNGrid的重要支持项目,通过实施主从模式架构并在网格资源监控中使用适配器模式,DDGrid可以对超过10万规模的化合物分子数据库进行虚拟筛选。     

甲酰基硫脲类嘧啶衍生物结构与活性的理论研究

硫脲类化合物是一类具有广泛抗菌和杀菌活性的物质。为了揭示此类化合物结构与活性之间的关系,为新型杀菌剂的制备和筛选提供理论依据,本文运用Gaussian03程序,在6—311G基组水平上用DFT—B3LYP方法对6种甲酰基硫脲嘧啶衍生物进行研究,对6种化合物的几何构型进行了优化,得到了键长、键角、二面角、原子净电荷等优化几何参数以及分子轨道能量参数。根据优化结果分析了6种化合物的结构特点以及结构和活性之间的关系。计算了6种化合物的红外光谱性质,并且将红外光谱的计算数据和实验数据做了比较。对化合物进行结构分析和红外光谱分析的结果表明：（1）嘧啶环与C（1）-N（7）键形成的共轭基团以及N（9）上的负电荷越多,化合物的活性越高;（2）计算结果与实验结果相吻合,很好地反映了甲酰基硫脲类嘧啶衍生物化合物结构-活性关系。证明DFT-B3LYP／6—311G是一种很好的研究此类化合物结构-活性关系的量子化学方法;（3）本研究为新型酰基硫脲类杀菌剂的开发研究提供了理论依据和研究方法。     

苦参碱类TNF-α抑制剂的合成、抗炎活性评价和分子对接研究

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是人体内重要的炎症因子。相关研究证明,TNF-α与苦参碱的抗炎活性密切相关,是苦参碱的抗炎靶标之一。将其作为受体靶标,根据药物拼接原理,以及分子对接的结果,从化合物数据库中筛选出具有酚羟基结构和水杨酸结构的活性基团,以苦参碱为母体拟合出81440个衍生物,其中对接计算得到与TNF-α结合打分值较为优异的衍生物19个,并将其合成。新化合物在小鼠耳廓肿胀和脚趾肿胀的药理实验中均显现出良好的抗炎活性,结果显示其与TNF-α的对接打分和药理实验相似。     

肝癌靶点的筛选与验证

肝癌是临床上具有高致死率的常见恶性肿瘤之一,发现新靶点、开发新药对于疾病的治疗至关重要。本文从生物功能和网络的角度分析了与肝癌发生、发展相关的差异表达基因,旨在筛选出肝癌早期诊断的分子标志物和免疫治疗靶点。首先对两组肝癌相关基因表达数据进行差异表达筛选;然后通过GO（Gene ontology）功能和KEGG（The kyoto encyclopedia of genes and genomes）通路分析,得到同时在主要功能和信号通路上显著富集的128个目标基因;最后通过基因调控网络探讨目标基因的相互作用规律,找出10个关键基因并进行生存分析验证。结果表明,得到的CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9和CYP2C8这4个基因适合作为肝癌标志物或靶向治疗靶点。本文为肝癌发生、发展的机制研究,肿瘤标志物的筛选及药物靶点选择提供了参考,为进一步开展相关的功能研究提供了基础。     

超大规模药物虚拟筛选的实现与应用

基于分子对接的药物虚拟筛选技术通过评估多个配体化合物与受体的结合强度来筛选最强结合的分子。在新冠病毒疫情全球蔓延形势下,超大规模快速药物虚拟筛选对于从海量配体结构中筛选出潜药分子至关重要。超级计算机的强大算力为药物虚拟筛选提供了硬件保障,但超大规模的药物虚拟筛选还面临着很多挑战,影响了计算的有效进行。在对挑战进行分析的基础上,提出了以中央数据库进行集中任务分发的方案,设计了多层级任务分发框架,并通过多层级智能调度、海量小分子文件多层级压缩处理、动态负载均衡、高容错管理等技术有效应对了面临的各种挑战,开发了简单易用的“树”形多层级任务分发系统,实现了快速高效稳定的药物虚拟筛选任务分发、计算和结果处理功能,计算效率近线性。在此基础上,采用异构计算技术在国产先进计算系统上针对新冠病毒两种不同活性位点快速完成了超过20亿化合物的药物虚拟筛选,为应对暴发性恶性传染病的超大规模快速虚拟筛选提供了强大计算保障。     

类黄酮化合物抑制恶性疟原虫的预测模型

建立预测类黄酮化合物抑制恶性疟原虫株活性定量的模型,并确定影响类黄酮化合物活性的主要因素。本文选用了38个结构不同的类黄酮化合物作为数据集,采用多元线性同归法及主成分分析法分析每个化合物的220个分子参数,建立最优的预测模型。比较用不同方法建立的模型,结果发现带logP参数的向后筛选法为最优方法,所建模型统计结果良好(训练集相关系数R~2=0.81,标准训练误差SEE=0.27),模型代入检验集数据时结果也令人满意(检验集相关系数R~2=0.83,标准检验误差SEP=0.39),可靠性和预测性较强。脂水分配系数的对数logP为模型重要影响参数。建模和确定影响因素有助于筛选新型类黄酮抗疟疾药物和研发。     

基于因特网的常用化合物活性数据库简介

随着互联网技术的不断发展,使在线资源变得丰富而便于查询.对于科研工作者来说,在线免费检索化合物结构与活性变得更方便快捷.本文介绍了几个常用的化合物活性数据库.并对其站点,内容,检索方式以及各自特点等做了简要阐述.其中PubChem、ChemBank和ChEBI是关于小分子生物活性的公共数据库,eMolecules和ChemExper是关于商购化合物的数据库,他们的检索方式主要有文本检索和结构检索.DrugBank是1个包含药物的结构、药效、作用靶标等信息的综合数据库,有ChemQruery,TextQuery、SeqSearch和Data Extractor,4种检索形式.ZINC数据库是1个免费的用于虚拟筛选的化合物数据库,主要进行化合物结构检索.ADME/Tox Boxes和Molinspiration Cheminformatics是对分子性质进行计算和预测的数据库,用户可以通过分子结构的输入或SMILES进行检索.     

Δ3-1,2,4—噻二唑类化合物的量子化学及构效关系研究

Δ3-1,2,4—噻二唑类化合物具有抑制黄瓜霜霉病毒的杀菌活性。本文用半经验PM3方法对25个该类化合物进行了量子化学计算,并依据原子的净电荷、前沿轨道能级、轨道主要成分及原子在前沿轨道中所占比重等计算结果和多重回归分析讨论了该类化合物的活性部位,为该类化合物结构与活性的研究奠定了理论基础。