自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-~(18)F-氟苯甲酸酯

广泛用于蛋白多肽正电子核素氟18标记的辅基N-琥珀酰亚胺-4-[~(18)F]氟苯甲酸酯(~(18)F-SFB),通过自动化多功能合成模块合成。标记前体4-三甲基胺苯甲酸乙酯三氟甲基磺酸盐加入反应管,与干燥的~(18)F-发生亲核反应,得到4-~(18)F-氟苯甲酸乙酯。上一步的产物通过氢氧化钠水解,得到4-~(18)F-氟苯甲酸(~(18)F-FBA)。然后在氢氧化四丙基胺存在下~(18)F-FBA与O-(N-琥珀酰亚胺)N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)反应,得到~(18)F-SFB。在密闭条件下,双反应管通过三步反应得到~(18)F-SFB,经过放射性衰变校正放化产率为(42.7±5.9)%,放化纯度大于95%,总的合成时间约为60 min。     

标记化合物、自旋标记试剂和位移试剂

1.定义以同位素原子置换化合物中的原子,就象加上一种标记一样,故称为标记化合物。标记时可以使用放射性核也可以使用稳定性核,可以用其中一种核,也可以用几种核,也可以混合使用。例如甲醇的标记化合物有:~(14)CH_3OH、CH_2DOH、CT_3OH、~(13)CD_3OD、~(14)CH_3~(18)OH(其中D为氘,T为氚)。除同位素效应这种特殊情况不能忽略外,标记后的化合物一般可认为其化学性质不发生变化。另一方面,标记的周位素,利用其某种物理性质,可极其灵敏地被检出,含量极微时也能定量测定。放射性标     

一种磺胺类碳酸酐酶Ⅸ抑制剂的合成

为发展一种适合18F标记用于CAⅨ检测的特异性PET探针,该文以对氨基苯磺酰胺和三嗪为主要原料,用乙二醇、2-氟乙醇、对甲基苯磺酰氯对三嗪环进行适当修饰,合成了可能具有高亲和力和选择性的CAⅨ抑制剂4-[4-(2-氟乙氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-亚胺基]苯磺酰胺,用于前期生物学评价和探针放射化学合成的参比化合物,同时合成了用作18F标记的前体化合物4-(4,6-双[2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙氧基]-1,3,5-三嗪-2-亚胺基)苯磺酰胺,这两个化合物的收率分别为27.6%和13.1%,可满足下一步放射化学标记的需要。上述工作为进一步发展CAⅨ特异性PET探针建立了基础。     

一锅法制备四氢苯并呋喃衍生物

以取代苯乙酮为起始原料,经由分子碘的卤代,与吡啶成盐得到氮叶里德化合物,再进一步在碱存在下与1,3-环己二酮、取代苯甲醛反应,一锅法高收率制备得到目标化合物,该方法不需提前制备a-卤代苯乙酮或者不饱和羰基化合物,具有操作简便、条件温和、产率较高等特点。目标产物经~1HNMR、~(13)CNMR、IR和MS进行确认。     

海洋沉积物来源草酸青霉T4-6化学成分及其生物活性研究

从采集自渤海沉积物样品中分离得到一株海洋真菌草酸青霉T4-6,对其前期发酵条件进行调控和扩大发酵,所得发酵产物利用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相硅胶柱层析、制备薄层层析、制备高效液相色谱等分离手段得到11个单体化合物,通过~1HNMR、~(13)CNMR等鉴定其分别为secalonic acid D(Ⅰ)、ω-hydroxyemodin(Ⅱ)、isorhodoptilometrin(Ⅲ)、oxalicine B(Ⅳ)、decaturin B(Ⅴ)、decaturin F(Ⅵ)、penipanoid C(Ⅶ)、cyathisterone(Ⅷ)、herbarulide(Ⅸ)、dankasterones A(Ⅹ)、volemolide(Ⅺ)。其中,化合物Ⅵ对赤潮异弯藻和海洋卡盾藻的生长具有较强的抑制作用,化合物Ⅰ、Ⅱ对海洋卡盾藻的生长具有较好的抑制作用,化合物Ⅰ对枯草杆菌和炭疽杆菌具有良好的抑制作用。     

手性硫脲-酰胺的合成及其在Michael加成反应中的应用

以3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、1,2-二胺和取代脯氨醛为原料,经过加成、还原氨化等反应,合成了一系列新型硫脲-酰胺有机小分子催化剂,利用~1HNMR、~(13)CNMR、IR、MS等手段对化合物结构进行了表征,并对其催化2,4-戊二酮对各种取代硝基烯烃的不对称Michael加成反应进行了研究。结果表明,以甲苯为溶剂,在催化剂用量为1 mol%的情况下,Michael加成产物具有较高的产率(最高95%)和对映选择性(最高e. e.91%)。     

骨显像剂18F-NaF的放射化学制备及其质量控制

研究了骨显像剂~(18)F-NaF注射液的合成方法,并进行了这种骨显像剂的质控和稳定性分析。利用MINItrace医用回旋加速器通过核化学反应18O(p,n)~(18)F生产出~(18)F离子,采用35μA的质子束流连续轰击18O-H2O 60 min后,~(18)F-F-的平均产额(EOS)为900 GBq;用离子交换合成得到~(18)F-NaF,经直接处理法制备~(18)F-NaF注射液。结果表明,~(18)F-NaF注射液的放射性浓度均大于74.0 GBq/mL,产物经Radio-HPLC测定,放化纯度95%;各项检验结果均符合质控要求,常温放置6 h所有检验结果均无明显变化。~(18)F-NaF注射液符合临床要求,直接处理法是简单有效的制备方法,制备~(18)F-NaF注射液生物性能稳定、安全。     

咖啡酸衍生物的合成方法及其生物活性研究进展

咖啡酸衍生物是近年来新药研发的热点化合物,具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎和免疫调节等多方面的药理作用。本文就各类咖啡酸衍生物的合成方法及其生物活性进行综述。     

苯并咪唑基取代的甾体衍生物合成及其抗肿瘤活性

以孕烯醇酮为原料,通过对孕烯醇酮的C-17?支链进行化学修饰,设计合成了18个甾核的C-17?支链为苯并咪唑基取代的甾体化合物。通过IR、1HNMR、13CNMR和HRMS对化合物进行了结构表征,采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法测试了这些化合物对人口腔上皮癌细胞(KB)、宫颈癌细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG)、人鼻咽癌细胞(CNE-2)、乳腺癌细胞(BT474)、卵巢癌细胞(SKOV3)的体外抑制活性。结果表明,部分化合物具有中等程度的活性,其中氟基取代的苯并咪唑甾体化合物5c和6c对人体卵巢癌细胞(SKOV3)具有良好的选择性抑制作用,IC50(半抑制浓度)分别为(15.4±3.8)和(9.2±0.6)μmol/L。该类化合物可为设计开发新型抗肿瘤药物提供参考。     

塑化剂残留检测用内标试剂邻苯二甲酸二苯酯-D4的合成研究

以廉价易得的邻二甲苯-D_(10)为标记前体,经过氧化、氯化、酯化3步反应,合成得到标题化合物。通过单因素方法对实验关键步骤进行优化,得到了较优的合成工艺,以消耗的标记试剂邻二甲苯-D_(10)计算,标题化合物的总收率为75. 2%。采用高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)进行了结构确认,色谱纯度99. 0%,同位素丰度99. 0%atom D。标题化合物可应用于食品中塑化剂残留的检测、人体中塑化剂代谢示踪、环境中塑化剂降解机理研究等领域。     

酰胺类NO供体熊果酸衍生物的合成

为提高五环三萜类天然产物熊果酸的抗肿瘤活性,以熊果酸为母核引入具有广泛生物活性的酰胺结构以及具有抗肿瘤作用的NO供体支链形成酰胺类NO供体型熊果酸衍生物。采用熊果酸为原料,经氧化、亲核取代等多步反应合成8个酰胺类NO供体熊果酸衍生物2、12～18,所有化合物采用IR、~1H NMR、~(13)C NMR、HR MS进行表征。     

一种新型抗菌剂噁唑烷酮化合物的合成

细菌感染是人类最常见的感染性疾病之一,抗生素滥用导致的细菌耐药性问题日益严重,研发和生产抗菌谱广、不耐药性的新型抗菌剂是人类社会所急需,新药利奈唑胺应运而生。它是近50年来一种全合成的抗菌剂,具有较多临床优势,本文以它为先导化合物,设计了一种新的噁烷酮化合物,并设计了合成路线和合成工艺的研究,合成过程经亲核取代、硝基还原、缩合、甲磺酰化、水解、曼尼希反应等步骤,所得化合物经氢谱、碳谱、红外做了结构验证。     

~(131)Ⅰ标记用四氯四碘荧光素钠盐的合成

用苯酐与氯气为原料合成四氯苯酐,四氯苯酐再与间苯二酚缩合生成四氯荧光素,然后再与过量的碘进行取代反应再经中和生成四氯四碘荧光素钠盐。该化合物可用于~(131)I标记。     

苯并咪唑基取代的甾体衍生物合成

以孕烯醇酮为原料,通过对孕烯醇酮的C-17 ''支链进行化学修饰,设计合成了18个甾核的C-17 ''-支链为苯并咪唑基取代的甾体化合物,通过IR、1H NMR、13C NMR和HRMS 对化合物进行了结构表征,采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法测试了这些化合物对人口腔上皮癌细胞(KB)、宫颈癌细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG)、人鼻咽癌细胞(CNE-2)、乳腺癌细胞(BT474)、卵巢癌细胞(SKOV3)的体外抑制活性。结果表明,部分化合物具有中等程度的活性,其中氟基取代的苯并咪唑甾体化合物5c和6c对人体卵巢癌细胞(SKOV3)具有良好的选择性抑制作用,IC50 (半抑制浓度)值分别为(15.4±3.8)和(9.2±0.5)μmol/L。该类化合物可为设计开发新型抗肿瘤药物提供参考。     

B-降胆甾苯并咪唑化合物对金属离子识别性能研究

苯并咪唑是优良的离子探针活性基团,以3种不同取代基结构的B-降胆甾苯并咪唑化合物作为金属离子受体,采用紫外光谱法和荧光光谱法对12种不同的金属离子(Co~(2+)、K~+、Na~+、Li~+、Pb~(2+)、Ca~(2+)、Zn~(2+)、Sr~(2+)、Ni~(2+)、Ag~+、Hg~(2+)、Cu~(2+))进行检测,结果表明这3种化合物对Cu~(2+)离子具有高度的选择性,抗干扰能力好,可作为选择性光学传感器,检出限分别为7. 31×10~(-8)、7. 99×10~(-8)、5. 85×10~(-8)mol/L,采用Job法测试,3种化合物与Cu~(2+)的配合比为1∶1。     

白藜芦醇类似物的合成与抗肿瘤活性

为了寻找抗肿瘤候选化合物,根据生物电子n b等排原理,设计合成系列白藜芦醇类似物。以芳香杂环醛和取代甲苯为起始原料,经缩合、脱甲基化反应得标题化合物。通过IR、~1HNMR和~(13)CNMR对目标化合物进行结构确定。采用MTT法对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价。结果表明,化合物对所测肿瘤细胞有不同的增殖抑制作用,其中E-(2-呋喃)(3,5-二羟基苯基)乙烯、E-(2-吡咯)(3,5-二羟基苯基)乙烯的抗肿瘤活性较突出,高于对照物白藜芦醇,值得进一步研究。     

含磺酰基结构2-苯胺基嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

设计、合成含磺酰基结构的2-苯胺基嘧啶衍生物,并评价其体外抗白血病活性。以2-甲基-5-硝基苯胺、3-乙酰基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原料经加成、缩合、环合、还原、磺酰化等5步反应合成17个新型含磺酰基结构的2-苯胺基嘧啶衍生物。产物结构均经~1HNMR、~(13)CNMR和MS表征。以伊马替尼为阳性对照药,采用台盼蓝排染法,以慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株对目标化合物进行体外抗白血病活性评价。结果表明:单取代化合物小体积吸电子基对活性有显著影响,其中3-溴-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)苯磺酰胺(6e)具有最强的活性,GI_(50)为(9.71±0.37)μmol/L,化合物6e与伊马替尼具有相似的结合模式,伊马替尼和化合物6e均与MET318、THR315、ASP381形成氢键,可以初步推测目标化合物的作用靶点和伊马替尼相似,可以与c-Abl受体口袋区结合,但相比伊马替尼,化合物6e缺失与GLU286之间的氢键,推测这一氢键作用的缺失是导致目标化合物活性减弱的主要原因。研究同时也证明单取代化合物活性优于双取代化合物活性。研究为开发2-苯胺基嘧啶衍生物应用于人慢性粒细胞白血病提供了借鉴。     

取代吲哚-3-甲醛类化合物抑菌活性研究

拓宽取代吲哚-3-甲醛类化合物在抑制植物病原真菌活性的应用范围。首先通过Vilsmeier-Haack反应制备得到取代吲哚-3-甲醛类化合物(Ⅰ~Ⅴ);采用菌丝生长速率法分别测定化合物对5种常见植物病原真菌的室内毒力。化合物Ⅰ~化合物Ⅴ对所测5种病原真菌均表现出不同程度的毒力。其中化合物5-硝基-3-醛基吲哚(Ⅳ)和5-氰基-3-醛基吲哚(Ⅴ)对油菜菌核病菌表现出高于霉灵的活性,其相对毒力分别是霉灵的325倍和1.86倍。     

定向药物-^10B核素的合成与筛选

~(10)B核素是~(10)B中子捕获治疗脑肿瘤技术中运用的定向药物,它是近十年来发展起来的一项医疗高技术。本文介绍了~(10)B中子捕获法治疗脑肿瘤的原理,~(10)B核素的合成与筛选及发展动态。     

国产[~(18)F]FDG模块高效自动化合成雌激素受体显像剂16α-[~(18)F]氟-17β-雌二醇

16α-[~(18)F]氟-17β-雌二醇(~(18)F-FES)作为一种雌激素受体显像剂,在原发性和转移性乳腺癌的诊断中具有重要的应用价值,但目前它的合成方法存在步骤复杂和耗时的缺点,不利于临床的推广与使用。为了解决这一问题且满足临床使用的迫切需求,我们基于国产[~(18)F]FDG合成模块,利用固相萃取(SPE)技术,成功开发了一种快速、高效的"一锅,两步"式全自动化放射合成~(18)F-FES方法。首先,干燥后的~(18)F-离子与3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(MMSE)发生[~(18)F]亲核氟化反应。随后,[~(18)F]氟化中间体无需分离直接在弱酸性条件下进行水解反应。最后,经过固相柱纯化后得到产品~(18)F-FES。~(18)F-FES的总放射合成时间为45 min,衰变校正后放射化学合成产率45%±4%(n=10),放射化学纯度大于98%。