4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶合成工艺的优化

对以五氯吡啶为起始原料合成4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶的工艺进行了改进,研究了相关因素对4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶收率的影响。结果表明,反应中水分对氟交换反应影响很大,无水条件下氟交换反应温度为100~158℃时中间体3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶收率超过80%;无水KF无需预先用烘箱干燥,氟化产物无需用精馏塔分离,且氨化反应无需耐高温高压设备(室温即可反应),产物总收率为70.4%。此方法操作简单、反应条件温和、设备投资少、生产成本低,具有较高的实用价值。     

3,5-二羟基苯腈的合成

以3,5-二羟基苯甲酸为原料,乙酸酐、氨水、二氯亚砜作为试剂,经4步反应合成了3,5-二羟基苯腈,总收率66%。     

AZD4547的合成新工艺

开发了一种新的汇聚式的AZD4547的合成路线,以3,5-二甲氧基苯甲醛为原料,经6步反应合成中间体5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-胺,收率52.3%;以4-氟苯甲酸乙酯和(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪为原料,经两步反应合成了另一中间体4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸,收率62%;二者反应制备得到AZD4547,收率73%。得出结论:AZD4547经9步反应制得,总收率23.7%,纯度99.1%(HPLC)。目标产物及中间体结构经1H-NMR和LC-MS确证。     

2,6-二羟基-3,5-二硝基甲苯的合成新工艺

以2,6-二氯甲苯为原料经过硝化反应获得2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯(DCDNT),纯度为99.79%(HPLC,下同),收率98.40%;再经亲核取代反应制得2,6-二甲氧基-3,5-二硝基甲苯(DMDNT),纯度为96.90%,收率88.36%;最后在硫酸中酸性脱甲基反应合成MDNR,纯度为99.40%,收率93.15%。MDNR的结构经过FTIR、MS、~1HNMR定性和表征,总收率可达80%以上,操作方便。     

一锅法合成4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶

研究了氟草烟的重要中间体4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶的合成新方法。以五氯吡啶为原料,采用分子筛控制水分,经氟化、氨基化一锅法合成4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶。最佳反应条件为:氟化反应水分含量0%~0.001%,氟化反应温度110~120℃,氨化反应温度为0~5℃,氨水浓度为20%~22%。最终4-氨基-3,5-二氯-2,6-二氟吡啶的合成收率达到83%以上,含量达到85.0%。     

3-甲基-4-吡唑甲酸和3,5-二甲基-4-吡唑甲酸的合成

吡唑甲酸衍生物是制备新型杀虫剂的中间体。为了简化工艺条件,降低生产成本,以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为原料,乙酸酐为溶剂,加热回流4 h,合成了乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(Ⅰ),收率为75%;然后在0~5℃冰浴中缓慢滴加w(NH2NH2.H2O)=80%的水合肼,室温反应0.5 h,与Ⅰ环合生成3-甲基-4-吡唑甲酸乙酯,收率77%,熔点46~47℃;最后经w(NaOH)=10%的水溶液水解,制得目标产物3-甲基-4-吡唑甲酸,收率88%,熔点237~238℃。用类似的方法以乙酰乙酸乙酯和乙酰氯为原料,经缩合、环合和水解3步反应合成了3,5-二甲基-4-吡唑甲酸,3步反应的收率分别为52%、75%、85%。中间产物及目标产物的结构经熔点、IR、MS、1HNMR和13CNMR表征得以证实。在实验室小试的基础上,放大50倍进行了中试,目标产物的收率与小试结果一致。适合工业化生产。     

R-(+)-α-硫辛酸的合成工艺

以6,8-二氯辛酸为原料,S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸;经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯;后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。结果表明:拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n(6,8-二氯辛酸)=0.45∶1,溶剂为乙酸乙酯;酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸,反应时间7 h;硫化反应较佳条件为温度为65℃;相转移催化剂用量0.4 g,总收率为44.3%。通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。     

苯甲酰脲类杀虫剂伏虫隆的合成

以2,3,4,5-四氯苯甲酰氯为原料,通过氟代,经与叠氮化钠反应生成3,5-二氯-2,4-二氟苯异氰酸酯,3,5-二氯-2,4-二氟苯异氰酸酯再与另一中间体2,6-二氟苯甲酰胺加成反应制得杀虫剂伏虫隆,含量99.2%,总收率78.3%。该工艺简便、生产成本低、收率高且适合工业化生产。     

丙硫菌唑中间体的合成

[目的]研究丙硫菌唑中间体1-氯-1-氯乙酰基环丙烷的合成工艺。[方法]以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料,经氯化、水解一步合成3,5-二氯-2-戊酮,通过环合、氯化制得1-氯-1-氯乙酰基环丙烷。[结果]通过对单元反应的条件优化,确认了最佳合成工艺,4步反应总收率为76.7%,化合物结构经过~1H NMR和~(13)C NMR确证。[结论]该方法中α-乙酰基-γ-丁内酯的氯化产物不经分离,直接在酸液中水解;经碱液关环,在特殊催化剂甲醇少量存在下,氯化得到终产物。整个工艺路线流畅,反应收率高,具有较高工业应用价值。     

氟虫腈合成工艺的研究

以对氯三氟甲苯为起始原料,经硝化、氯代制得3,4,5-三氯三氟甲苯,通过路线选择,最终选定肼解还原法制得中间体2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺,各步产率均在90%以上。经重氮化制得的重氮盐与2,3-二氰基丙酸乙酯缩合后,在碱性条件下,闭环制得3-氰基-5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑,再经一步反应制得氟虫腈。反应总产率可达38.8%,纯度95%。各步产物经红外、质谱、核磁表征,证明结构正确。     

2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成

[目的]探索四氯虫酰胺中间体2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的新合成路线。[方法]以邻氨基苯甲酸甲酯为原料,经氯化、酰胺化2步反应合成2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺,产品纯度98%,总收率92.7%。[结果]产物经过核磁以及进一步四氯虫酰胺合成得到验证。[结论]该方法工艺简单、原料价格便宜、三废少、收率高,适合工业化生产。     

3,5-二氯硝基苯的合成工艺研究

以 2 ,6 二氯 4 硝基苯胺为原料经重氮化和脱氨基反应制得 3,5 二氯硝基苯 ,收率在 6 0 %以上。对影响重氮化和脱氮反应的因素 ,如硫酸的用量、硫酸的浓度、反应温度、反应时间以及催化剂等的影响进行了研究。     

Synthesis of R-(+)-α-lipoic acid

以6,8-二氯辛酸为原料,S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸;经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯;后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。结果表明：拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n（6,8-二氯辛酸）=0.45∶1,溶剂为乙酸乙酯;酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸,反应时间7 h;硫化反应较佳条件为温度为65 ℃;相转移催化剂用量0.4 g,总收率为44.3%。通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。     

四氟醚菊酯的合成

优化反应条件,以四氟对苯二甲酸二甲酯、硼氢化钾、硫酸二甲酯等为原料,经还原和醚化反应制得关键中间体2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄醇,该中间体再与2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酰氯发生缩合反应制得目标产物四氟醚菊酯。以四氟对苯二甲酸二甲酯计,3步总收率为76.7%,产品质量分数超过96%。该路线反应条件温和、收率高,适合工业生产。     

2,6-二氯吡啶-4-甲醛的合成及副产物研究

以2,6-二羟基异烟酸为原料,经过氯代、胺解、脱水和还原反应制得2,6-二氯吡啶-4-甲醛(Ⅰ),及另一个应用较广的化工中间体2,6-二氯吡啶-4-甲胺,其结构经ESI-MS、1HNMR确证,目标产物总收率达到26.2%。结果表明:当n(2,6-二氯-4-氰基吡啶)∶n(二异丁基氢化铝)=1∶1.6,温度为-15℃,反应时间12 h,还原反应目标产物收率达到最佳为45.4%,副产物2,6-二氯吡啶-4-甲胺收率12.0%。     

6-苯基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮合成工艺的改进

6-苯基-3-哒嗪酮经三氯化磷和氯气氯代,所得中间体6-苯基-3,5-二氯哒嗪经氢氧化钠皂化、盐酸酸化制得标题化合物,通过回收皂化反应的副产物6-苯基-3-氯-5-羟基哒嗪作为氯代反应的原料,总收率56.6%,考察了回收物料及氯气流量对氯代反应的影响,讨论了皂化产物的分离工艺,最终产物经1HNMR结构确证.     

泰妥拉唑的合成及表征

以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(Ⅱ)和2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶(Ⅲ)为原料,在氢氧化钠水溶液中于30℃反应生成2-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基)吡啶甲硫基]-5-甲氧基咪唑[4,5-b]吡啶(Ⅳ),收率90.1%。随后用质量分数为30%的过氧化氢氧化制得泰妥拉唑(Ⅰ),收率86.3%,两步总收率为77.8%。产物结构经IR、1HNMR确证。     

2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸的合成

叙述了2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸合成方法。以间硝基甲苯为原料,经还原、重氮化、热解、氯化、氧化、硝化等六步反应制得2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸,总收率28.8%。     

以生物甘油为原料制备环氧氯丙烷的研究

以生物甘油为原料,经氯化反应和环化反应制备了环氧氯丙烷。首先以生物甘油为原料、以氯化氢气体为氯化剂、以己二酸为催化剂,采用无水Na2SO4除水4次,制得二氯丙醇（DCP）,氯化收率达90.09%;再以二氯丙醇和氢氧化钠反应制得环氧氯丙烷,通过单因素实验,得到环化反应的最佳工艺条件为：反应时间30min、氢氧化钠与二氯丙醇摩尔比1.15∶1、反应温度95℃,在此条件下的环化收率为88.2%。     

1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷的合成

以环氧氯丙烷为起始原料与浓盐酸反应制得1,3-二氯-2-丙醇,再在浓硫酸催化下与多聚甲醛缩合得1,3-二氯-2-丙醇的半缩甲醛,不经分离,直接用醋酐酰化得1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷,后者与醋酸钠反应得标题化合物。以环氧氯丙烷计4步反应总收率为55.6%。