医药中间体5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸的制备

以间苯二甲酸为原料 ,经硝化、还原与碘化 ,合成非离子含碘造影剂的中间体 5 氨基 2 ,4,6 三碘异酞酸。 (1)硝化反应 ,n(硫酸 )∶n(硝酸钠 )∶n(间苯二甲酸 ) =7 9∶2 2∶1 0 ,温度 70℃下反应 3h ,产率为 86 7% ;(2 )还原反应 ,n(铁粉 )∶n(硝基物 ) =3 0∶1 0 ,回流反应 3h ,产率为78 1% ;(3)碘化反应 ,n(氯化碘 )∶n(氨基物 ) =3 3∶1 0 ,90℃下反应 3h ,碘化反应产率为76 2 %。每步均经改进 ,总收率为 5 1 6 % ,所得产品熔点、UV、IR、1HNMR、13CNMR等数据与文献报道一致     

6—羟基—1，2，3—苯并噻二唑的合成研究

合成了用于诱导植物系统获得抗性的化合物6－羟基－1，2，3－苯并噻二唑，其合成步骤如下：以对氨基苯甲酸（1）为原料，用乙酰酐作为乙酰化试剂，在加热回流下反应4h，将化合物I的氨基进行保护，得对－乙酰氨基苯甲酸（II），将化合物II在12－15℃下缓慢加入到氨碘酸中去进行氯碘化反应，氯碘酸对化合物II的量比为n(氯碘酸）：n(对－乙酰氨基苯甲酸）＝4：1，反应温度维持在60℃，得化合物2－乙酰氨基－5－羟基苯磺酰氯（Ⅲ），以锌粉加醋酸作为还原剂，在70℃下搅拌回流6h，将化合物Ⅲ还原为3－巯基－4－氨基－苯甲酸（Ⅳ），将化合物Ⅳ在0－5℃下用亚硝酸钠加冰醋酸去进行重氮化反应，然后用乙醚萃取，蒸去溶剂后得红棕色固体产物6－羧基－1，2，3－苯并噻二唑（Ⅴ），产率43％。     

[（10—磺基—3—甲基—二苯基脲亚甲基）—三甲基]十二烷基苯磺酸铵的合成

以邻甲基苯胺为原料，经氯甲基化，两次缩合，季铵化和复分解5步反应合成了一种季铵盐型植物生长调节剂：[(10-磺基－3－甲基－二苯基脲亚甲基）－三甲基]十二烷基苯磺酸铵。邻甲基苯胺在浓盐酸中用多聚甲醛进行氯甲基化，n（邻甲基苯胺）：n（多聚甲醛）＝11：30，在50℃通入HCl气体，反应6h，得到2－甲基－4－氯甲基苯胺（I），产率78％。中间产物I与尿素溶于浓盐酸，在96℃反应2h，得到淡黄绿色反应液（Ⅱ），再将对－氨基苯磺酸直接加入Ⅱ中，在120℃反应3h，得谈黄色晶体（Ⅲ），产率25％。然后将Ⅲ用少量盐酸溶解，在60℃滴加质量分数为30％的三甲胺水溶液，当pH=6时，再升温70℃，反应2h，得到[(10-磺基－3－甲基－二苯脲亚甲基）－三甲基]氯化铵（Ⅳ），产率92％。中间产物Ⅳ与十二烷基苯磺酸钠（LAS）以n(Ⅳ):n（LAS）＝1：1的量比溶于水中，在96℃反应1h，得到最终产物（Ⅴ），产率90％。用w(V)=0.02%的水溶液喷施小麦1次，使小麦增产4％。     

3,3',5,5'-联苯四甲酸的合成

以间苯二甲酸为原料经硝化、还原和重氮化-偶联反应合成标题化合物,并对硝化、还原和重氮化-偶联反应进行了优化.间苯二甲酸经硝化、还原反应合成了5-氨基间苯二甲酸,再经重氮化-偶联反应合成标题化合物,总收率> 63.2%(以间苯二甲酸计).该路线反应条件温和、收率较高,具有工业应用潜力.     

2,4-二氨基苯基胆甾醚的合成

以溴苯为原料,经硝化后,在四丁基溴化铵作相转移催化剂作用下与胆固醇成醚、硝基还原反应得到2,4-二氨基苯基胆甾醚,并对成醚反应的条件进行了优化。较佳合成反应条件是：以甲苯为溶剂,n(2,4-二硝基溴苯): n(胆固醇)=1.55 : 1,反应温度25℃,NaOH的质量分数为w =50 %,反应时间3.5h,产率为72%。所得中间体和目标化合物经过了红外和核磁波谱的表征。     

4—氯—5—硝基—2—氨基苯酚的合成

本文以4-氯-2-氨基苯酚为起始原料合成了4-氯-5-硝基-2-氨基苯酚，4-氯-2-氨基苯酚经醋酐酰化制得2-乙酰氨基-4-氯苯酚，粗产率为92.4%，熔点为170.3℃-171.3℃，然后分别以氯苯，邻二氯苯为脱水剂在回流条件下反应15小时，经真空蒸馏得到5-氯-2-甲基苯并恶唑，熔点为52℃-54℃。将5-氯-2-甲基苯并恶唑进行硝化反应，得到5-氯-6-硝基-2-甲基苯并恶唑，粗产率84.76%，熔点为135.5℃-139.0℃，5-氯-6-硝基-2-甲基苯并恶唑在强碱条件下水解后，经解析得到4-氯-5-硝基-2-氨基苯酚，粗产率为90.10%。熔点为209.8-210.0℃。     

2,2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成

以2,2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷为原料,分别经硝化和还原反应合成出2,2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷。并在实验室小试成功后,进行工厂中试研究,以确定中试的各个工艺参数。结果表明,对于第1步硝化反应,以乙醇做溶剂,用量为n(乙醇)/n〔2,2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷〕=4,n(稀硝酸)/n〔2,2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷〕=2.15,反应温度为60℃,反应时间为6 h的条件下,合成2,2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的产率达到最高值96%。对于第2步还原反应,采用自制FeCl3/活性炭为催化剂,乙醇做溶剂,n(水合肼)/n〔2,2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷〕=0.2,m(FeCl3/活性炭)/m〔2,2-二(3-硝基4-羟基苯基)六氟丙烷〕=0.05,反应温度为85℃,反应时间为10 h的条件下,合成2,2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的产率达到最高值92%。该工艺条件在工厂已进行了中试研究,确定了工业实验的各个工艺参数和工艺条件。     

苯二甲酸的连续硝化反应研究

以邻苯二甲酸酐、间苯二甲酸和对苯二甲酸为原料,在连续流反应器中采用硝酸/硫酸混酸工艺合成了苯二甲酸硝基衍生物,研究了反应温度、硝酸/硫酸配比及用量、停留时间等对反应的影响。结果表明:对苯二甲酸硝化不适用于在连续化反应器中进行;间苯二甲酸在微通道反应器中硝化的最优条件为:n(间苯二甲酸):n(发烟硝酸):n(浓硫酸)=1:1.7:7,反应温度为75℃,保留时间为40.9 s,转化率为99.8%,5-硝基间苯二甲酸产率为95%,选择性为100%;邻苯二甲酸酐在微通道反应器中硝化的最优条件为:n(邻苯二甲酸酐):n(发烟硝酸):n(浓硫酸)=1:1.5:3,反应温度为90℃,保留时间为60.6 s,转化率为100%,3-硝基邻苯二甲酸收率为37%,选择性为41.3%。     

碘代咔唑类DNMT抑制剂中间体的合成

以咔唑和碘为原料,经碘化、N-烷基化、开环得到目标化合物1,3-双(3,6-二碘-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇,总收率36.5%。产物的结构经~1HNMR、~(13)CNMR和MS表征。对基于I_2/DMSO体系的关键碘化反应进行了机理阐释和条件优化,确定了最优反应条件为n(咔唑)∶n(I_2)=2∶3,110℃下反应4 h,平均产率为85.2%。     

4—羟基—对—三联苯的合成

以对-三联苯和乙酰氯为原料，合成了4-羟基-对-三联苯。n(对-三联苯）：n(乙酰氯）=1.00:1.25，反应温度为45℃，反应时间5h，经升华提纯，得到4-乙酰基-对-三联苯，收率为76%。在40-50℃，4-乙酰基-对-三联苯经次溴酸钠氧化反应2h，得到4-羟基-对-三联苯，收率为78%，熔点315-316℃。通过核磁谱验证了产品的结构。     

2—氨基—5—硝基噻唑的合成研究

以乙酸乙烯酯为原料，经氯化、水解与硫脲环合反应制备2－氨基噻唑，收率91％。将其在硫酸体系中，经成盐－硝化“一锅法”合成2－氨基－5－硝基噻唑。当反应物n（2－氨基噻唑）：n（硫酸）：n（硝酸）＝1：4：1．05，30℃反应4小时，硝化产物收率为81％。     

2,4,4′-三氯-2′-氨基二苯醚的合成

由对二氯苯通过硝化、缩合、还原等反应合成 2 ,4,4′ 三氯 2′ 氨基二苯醚 ,总收率 75 %。重点对缩合反应条件进行了探讨。最佳反应条件为 :物料物质的量比n( 2 ,5 二氯硝基苯 )∶n( 2 ,4 二氯苯酚 ) =1.0 0∶1.0 5 ;反应时间为 18h ,溶剂丁醇用量为硝基物和酚质量和的 1.5倍     

2,4,4′-三氯-2′-氨基二苯醚的合成

由对二氯苯通过硝化、缩合、还原等反应合成 2 ,4,4′ 三氯 2′ 氨基二苯醚 ,总收率 75 %。重点对缩合反应条件进行了探讨。最佳反应条件为 :物料物质的量比n( 2 ,5 二氯硝基苯 )∶n( 2 ,4 二氯苯酚 ) =1.0 0∶1.0 5 ;反应时间为 18h ,溶剂丁醇用量为硝基物和酚质量和的 1.5倍     

2,4-二氨基苯基胆甾醚的合成

以溴苯为原料,经硝化后,在四丁基溴化铵相转移催化剂作用下与胆固醇成醚、硝基还原反应得到2,4-二氨基苯基胆甾醚,并对成醚反应的条件进行了优化。较佳合成反应条件是:以甲苯为溶剂,n(2,4-二硝基溴苯)∶n(胆固醇)=1.55∶1,反应温度25℃,w(NaOH)=50%,反应时间3.5 h,产率为72%。所得中间体和目标化合物经过红外光谱和核磁波谱的表征。     

3，3‘—二氯联苯胺盐酸盐合成新工艺的研究

以邻硝基氯苯（A）为原料，经过3步化学反应合成3，3'-二氯联苯胺盐酸盐（D）：（A）在0.2g 1,4-萘醌催化下与CH2O／NaOH(摩尔比为n(NaOH)/n(CH2O)=0.85:1)在56－57℃反应7h，得到2，2'-二氯氧化偶氮苯（B），产率91．0％；（B）在0.5g Al-Ni合金及0.3g 1,4-萘醌催化下与水合肼在56－57℃反应7．5h，得到2，2'-二氯氢化偶氮苯（C），产率97．0％；（C）在盐酸中分别于5℃反应2h，于10℃反应11h,于23－24℃反应11h得到（D）。（D）的总产率达到85．5％，纯率（质量分数）97．7％。     

对氨基苯甲磺酰吡咯烷的制备

以氯苄为主要原料制备了对氨基苯甲磺酰吡咯烷(Ⅰ)。以V〔w(HNO3)=95%的发烟硝酸〕∶V〔w(游离SO3)=22%的发烟硫酸〕=1∶1 3的混酸对氯苄进行硝化,反应温度为0℃,反应2h,得对硝基氯苄(Ⅱ),产率52%;Ⅱ用亚硫酸钠磺化,在V(甲醇)∶V(水)=1∶1 5的溶剂中,回流反应18h,得到对硝基苯甲磺酸钠(Ⅲ),产率96%;Ⅲ用PCl5氯化,得到对硝基苯甲磺酰氯(Ⅳ),产率78%;Ⅳ经吡咯烷氨解,反应物料比为n(Ⅳ)∶n(吡咯烷)=1∶2,以二氯甲烷为溶剂,常温反应10h,得对硝基苯甲磺酰吡咯烷(Ⅴ),产率达到98%;Ⅴ用铁-盐酸还原,在V(乙醇)∶V(水)=1∶1的溶剂中回流1h,得对氨基苯甲磺酰吡咯烷,经HPLC分析,精制后的产物纯度w(对氨基苯甲磺酰吡咯烷)=99 2%,产率85%,总产率32 4%。     

3-氟-4-碘苯甲醚的合成

以间氨基苯甲醚为原料,在浓HCl、NaNO2作用下,反应温度5℃以下,加入40%的氟硼酸,加热,经Schiemann反应生成间氟苯甲醚,产率36.6%。然后在60℃水浴中缓慢滴加65%~68%的发烟硝酸、冰乙酸和醋酐的混合液(间氟苯甲醚与浓硝酸的摩尔比为0.0624∶0.0721、冰乙酸与醋酐的体积比为10.6∶7.6),苯环上4-位硝化1 h后得3-氟-4-硝基苯甲醚,产率48.7%,沸点151.2℃。在ZnCl2和浓HCl作用下反应12 h,再还原成3-氟-4-氨基苯甲醚,产率84.1%,熔点240~241℃。加入NaNO2、浓H2SO4和KI,在5℃下重氮化,经Sandmeyer反应碘代合成3-氟-4-碘苯甲醚,产率72.0%,熔点123~123.5℃。通过沸点、熔点、IR、1HNMR、MS和元素分析对产物进行了表征。     

1—丙氧基1—1糠硫基甲烷的合成工艺研究

以氯甲基丙基醚和糠硫醇为原料,经一步化学反应合成了一种新的1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类香料化合物：1-丙氧基-1-糠硫基甲烷,此反应的优化条件是：n(氯甲基丙基醚）：n（糠硫醇）=1.2:1.0,二氯甲烷为溶剂,温度为35℃,反应时间为1h。1-丙氧基-1-糠硫基甲烷的收率可达83.4%,产物经色质联机、红外光谱予以确认。     

N,N′—双烷基—5—乙酰氨基—2,4,6—三碘—1,3—苯二甲酰胺的合成

作为Ｘ－射线造影剂的三碘苯甲酸衍生物经历了从离子型到非离子型的发展过程［１～３］。衍生物中的碘具有低毒性、高造影密度及与苯环结合牢固的特点，目前尚难以用其他元素取代［１］。离子型三碘苯甲酸衍生物由于存在电荷、化学毒性、高渗透压等缺点，逐步为非离子型所取代。但目前进口造影剂碘帕醇（Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）、碘海醇（Ｉｏｈｅｘｏｌ）和碘普罗胺（Ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）仍存在高渗问题［４］。为改善非离子单体的性能，我们采用间苯二甲酸为起始物，分别用硝化→酯化→酰胺化→还原→碘化→乙酰氨化和硝化→还原→碘化→酰…     

盐酸美金刚胺的合成及表征

通过比较不同的反应路线，确定了以1，3-二甲基金刚烷为原料，经溴代、乙酰氨基化、水解反应最后经酸化得到盐酸美金刚胺。改进并优化了合成路线，溴代反应确定为在回流条件下反应12h，n（1，3-二甲基金刚烷）：n（溴素）=1：1．5；水解反应条件是以，7（乙二醇）：n（水）=10：1为溶剂，150℃下反应12h，n（1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷）：n（氢氧化钠）=1：5，反应总收率达81．5％。产品用IR、ESI、^1HNMR、^13CNMR确证了产品的结构。