医用68Ge-68Ga发生器研究进展

⁶⁸Ga是最早用于正电子发射计算机断层显像诊断疾病的放射性核素之一，主要通过⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器制备。早期⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器制备的⁶⁸Ga以络合物形式存在，如⁶⁸Ga-EDTA,由于EDTA络合能力较强，⁶⁸Ga-EDTA络合物不易转变为其他⁶⁸Ga化合物，因此⁶⁸Ga显像剂的发展受到限制。直到20世纪末俄罗斯科学家才研制出可以获得⁶⁸GaCl₃溶液的⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器。随后，多款⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器陆续供应市场，快速推动了新型⁶⁸Ga显像剂的研发进程。但是，从⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器中淋洗出的⁶⁸Ga洗脱液存在⁶⁸     

加速器制备68Ge产额计算方法

⁶⁸Ga是最具临床应用价值的金属正电子核素之一,通过⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器生产⁶⁸Ga是一种比较便捷的方式,而母体核素⁶⁸Ge主要由加速器生产,其中使用较多的一种生产方式是通过质子辐照Ga-Ni合金靶件获得⁶⁸Ge。准确模拟⁶⁸Ge产额,对于Ga-Ni合金靶件制备、加速器辐照方案选择和生产准备均有重要意义。本研究提出了一种基于蒙特卡罗方法的加速器生产⁶⁸Ge的理论产额计算方法,计算了不同条件下质子束流轰击Ga-Ni合金靶件的能量损耗和⁶⁸Ge理论产额,并通过加速器辐照实验验证了计算结果的可靠性。相关结果可为不同能量质子束流辐照条件下的Ga-Ni合金厚度设计提供参考,对实验结果具有指导意义。     

68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备与初步评价

前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）作为理想靶点，⁶⁸Ga标记的PSMA小分子抑制剂可用于前列腺癌诊断、分期和疗效评价。为研发一种新型、具有较好理化性能的⁶⁸Ga标记的PSMA小分子化合物，以1-萘基丙氨酸、4-胺甲基环己甲酸和苯丙氨酸组成的链式氨基酸为侧链，设计了新型的PSMA小分子抑制剂⁶⁸Ga-NOTA-ANCP-PSMA，并对其标记方法和体外理化性质进行了研究。采用固相合成法制备前体化合物，经确证结构后，进行⁶⁸Ga标记。分别对温度、pH、前体化合物投入量等标记条件进行了实验，并测定了放射性标记物的稳定性和脂水分配系数。标记条件为pH=3.0～4.5、90.0～95.0 ℃、前体化合物质量浓度不低于20 mg/L，在优化的标记条件下，标记率可达95%以上。纯化后的标记物在磷酸缓冲液体系下和小牛血清蛋白体系下2 h的体外稳定性较好。脂水分配系数为-1.36±0.01(n=3)，与PSMA-617相比，该化合物的亲脂性稍高。标记化合物的体内分布显示：血液清除较快，以肾脏代谢为主，在非靶器官摄取较低。     

68Ga标记药物研究进展

正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography, PET)是核医学领域重要的诊断及显像工具,在基础医学诊断、新药研发和疗效评价等各方面发挥越来越重要作用。¹⁸F是PET显像最常用的核素,但¹⁸F需要加速器生产。⁶⁸Ga为PET显像核素,可以从长寿命的⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器装置获得,不必依赖加速器。随着配位化学的发展,各种双功能螯合剂用于⁶⁸Ga的标记,可将⁶⁸Ga与多种化学结构及生物分子连接并且可以药盒化⁶⁸Ga标记药物。本文主要介绍近期⁶⁸Ga标记放射性药物的研究进展。     

68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备与初步评价

前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）作为理想靶点,⁶⁸Ga标记的PSMA小分子抑制剂可用于前列腺癌诊断、分期和疗效评价。为研发一种新型、具有较好理化性能的⁶⁸Ga标记的PSMA小分子化合物,以1-萘基丙氨酸、4-胺甲基环己甲酸和苯丙氨酸组成的链式氨基酸为侧链,设计了新型的PSMA小分子抑制剂⁶⁸Ga-NOTA-ANCP-PSMA,并对其标记方法和体外理化性质进行了研究。采用固相合成法制备前体化合物,经确证结构后,进行⁶⁸Ga标记。分别对温度、pH、前体化合物投入量等标记条件进行了实验,并测定了放射性标记物的稳定性和脂水分配系数。标记条件为pH=3.0～4.5、90.0～95.0 ℃、前体化合物质量浓度不低于20 mg/L,在优化的标记条件下,标记率可达95%以上。纯化后的标记物在磷酸缓冲液体系下和小牛血清蛋白体系下2 h的体外稳定性较好。脂水分配系数为-1.36±0.01(n=3),与PSMA-617相比,该化合物的亲脂性稍高。标记化合物的体内分布显示：血液清除较快,以肾脏代谢为主,在非靶器官摄取较低。     

68Ga标记成纤维细胞活化蛋白抑制剂的生物分布和胶质瘤模型micro-PET显像

为研究⁶⁸Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（⁶⁸Ga-FAPI-04）在正常小鼠和胶质瘤裸鼠模型体内的生物学分布及micro-PET显像,以DOTA修饰的成纤维活化蛋白抑制剂为前体合成⁶⁸Ga-FAPI-04。放射性HPLC测定其标记率,考察放化纯度及体外稳定性,通过测定⁶⁸Ga-FAPI-04脂水分配系数评估其水溶性。将20只ICR小鼠随机分为5组,尾静脉注射3.7 MBq ⁶⁸Ga-FAPI-04后5、15、30、60、120 min后处死并取出各脏器,称重并测定放射性计数,计算各组织器官的放射性摄取率。建立U87MG胶质瘤荷瘤鼠模型,进行生物分布及micro-PET显像研究。结果表明,⁶⁸Ga-FAPI-04的标记率为97.38%±1.32%（n=3）,放化纯度为100%,体外稳定性好,亲水性强。ICR正常小鼠生物分布实验显示,⁶⁸Ga-FAPI-04血液清除快,肾脏为主要排泄器官,脑部放射性摄取低。U87MG荷瘤裸鼠生物分布及micro-PET均显示肿瘤部位有较高的放射性摄取率,⁶⁸Ga-FAPI-04注射后90 min时肿瘤部位放射性摄取率达到（2.50±0.00）%ID/g。注射后30、60、90、120 min时,肿瘤与正常脑的肿瘤本底比(tumor-to-background ratio, TBR)分别为（6.26±0.09）、（5.06±0.02）、（5.54±1.47）、（5.51±0.03）。研究表明,⁶⁸Ga-FAPI-04制备简易方便、标记率高、体外稳定性好,主要通过肾脏排泄,在胶质肿瘤模型中具有较好的肿瘤靶向性,micro-PET显像清晰,是潜在的脑肿瘤显像剂。     

医疗机构制备氟［18F］脱氧葡糖注射液的质量检验回顾及建议

回顾分析2016—2021年医疗机构备案制备的氟［¹⁸F］脱氧葡糖注射液的质量情况,为提高医疗机构制备氟［¹⁸F］脱氧葡糖注射液的质量控制水平和操作规范性提供参考。按《中国药典》对38家医疗机构制备的123批氟［¹⁸F］脱氧葡糖注射液进行质量分析,产品不合格率为14.6%,不合格项目主要为pH和残留溶剂。通过对样品不合格原因、制备及质控过程的分析,认为主要与生产单位质量控制意识不强有关,且存在检验项目不全、检验操作不规范等问题。建议医疗机构加强制备及质量控制能力建设。     

68Ge校正源的制备工艺

采用胶体法制备用于正电子发射型计算机断层显像（PET）衰减校正的⁶⁸Ge校正源。将环氧树脂与放射性⁶⁸Ge溶液均匀混合,蒸发掉其中的水分,然后装入、密封在不锈钢管内制备成⁶⁸Ge校正源。对制备的⁶⁸Ge校正源进行了质量检验,实验结果表明,⁶⁸Ge校正源密封良好无泄露、表面无污染、活性区活度分布均匀性小于±5%,各项技术指标达到国外同类产品的水平。     

前列腺癌分子探针68Ga-DOTA-ANCP-PSMA的初步评价

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤,前列腺癌总体的病死率达到11%。前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）是前列腺癌诊断的理想靶点,⁶⁸Ga标记的PSMA小分子抑制剂可用于前列腺癌诊断、分期和疗效评价,⁶⁸Ga-PSMA小分子抑制剂已成为国际研究的热点。为研发一种新型的具有较好体内性质的⁶⁸Ga标记的PSMA小分子化合物,以谷氨酸-脲-赖氨酸为核心、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)为螯合剂,设计了新型的PSMA小分子抑制剂⁶⁸Ga-DOTA-ANCP-PSMA,前体化合物采用固相合成法合成,再使用68Ga直接标记,然后测定了标记物的体内外性质。在优化的标记条件下,标记率可达95%以上。纯化后的标记物在磷酸缓冲液体系下和血清蛋白体系下2 h的体外稳定性较好,脂水分配系数为-1.42。生物分布研究显示：⁶⁸Ga-DOTA-ANCP-PSMA在血液清除较快,主要通过肾脏代谢,肝脏的放射性摄取较低,在心脏、肺、脾等非靶器官中的放射性摄取均较低,由于标记物主要通过尿液排泄,膀胱显示出较高的摄取值,在肿瘤部位也有明显摄取。在正电子发射断层扫描（PET） 计算机断层扫描（CT）的研究中,⁶⁸Ga-DOTA-ANCP-PSMA分子探针在肿瘤位置有清晰的影像,显示出较好的灵敏度和特异性。该化合物体内外性质较好,有较好的研究和开发前景。     

一种靶向CA IX的多肽化合物标记与初步评价

为合成靶向碳酸酐酶IX(CA IX)的多肽探针⁶⁸Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10,建立⁶⁸Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10的标记及质控方法，对pH和前体多肽DOTA-CA IX-P1-4-10浓度对标记率的影响进行研究，确定⁶⁸Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10的标记条件为：反应体系的pH为4.0～5.0(n=6),多肽DOTA-CAIX-P1-4-10浓度为15.0～40.0 mg/L(n=6),反应温度为100℃,反应时间10 min。产品为无色澄明液体、无可见异物，pH为5～7(n=6),放化纯度>99.0%(n=6),比活度为1.0～5.0 GBq/μmol(合成结束后)(n=6)。探针的脂水分配系数为-2.07±0.01(n=6),具有良好的亲水性。⁶⁸Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10在生理盐水和胎牛血清中孵育4 h,放化纯度>95.0%,具有良好的体外稳定性。⁶⁸Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10无异常毒性...     

~(68)Ge/~(68)Ga发生器的临床应用

对新型~(68)Ge/~(68)Ga发生器的最佳淋洗时间、最佳峰段以及不同缓冲液对68 Ga显像及生物分布的影响进行研究,为动物实验和临床应用提供参考。采用4mL 0.05mol/L HCl淋洗740 MBq ITG~(68)Ge/~(68)Ga发生器,首次淋洗后分别隔2、4、6、8、10、12、14h再次淋洗,记录放射性活度;先以每段0.5mL收集淋洗液,在比活度较高段以每0.1mL收集淋洗液,记录放射性活度;分别用乙酸钠、NaOH、4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)调节~(68)Ga~(3+)溶液pH,在正常小鼠体内行microPET显像。结果表明:在淋洗4h后,放射性活度可达平衡时的91%;最佳峰段为2~3 mL,放射性活度峰段的0.1 mL可收集22 MBq的~(68)Ga~(3+);~(68)Ga~(3+)在血液中摄取值高,1h仍有6.9%ID/g,表明游离的~(68)Ga~(3+)可能会影响图像的对比度,需要在标记放射性药物后去除残余的游离~(68)Ga~(3+);膀胱的放射性摄取高,提示~(68)Ga~(3+)通过泌尿系统排泄;乙酸钠、NaOH、HEPES调节pH后对~(68)Ga在正常小鼠体内显像及生物分布均无统计学差异(P0.05)。新型~(68)Ge/~(68)Ga发生器操作简便,每4h即可淋洗一次,淋洗液的峰段在2~3mL,建议临床采用乙酸钠缓冲液。     

64Cu标记DKFZ-PSMA-617探针的制备、质控及体内分布的研究

目的：利用医用回旋加速器固体靶系统制备PET核素⁶⁴Cu,进行前列腺特异性膜抗原（PSMA）分子探针DKFZ-PSMA-617（PSMA-617）研究。建立⁶⁴Cu-PSMA-617标记化合物生产及初步快速质量控制方法,为PSMA高表达肿瘤的PET显像及放射性免疫导向手术提供新型探针。方法：通过优化反应条件,实现固体靶制备的⁶⁴Cu对PSMA-617的快速标记与纯化。利用放射性薄层层析分析(Radio-thin layer chromatography, Radio-TLC)和放射性高效液相色谱(Radio-high performance liquid chromatography, Radio-HPLC),进行⁶⁴Cu-PSMA-617放化纯和稳定性检测。参考2015年《中国药典》进行⁶⁴Cu-PSMA-617的初步质量控制。通过静脉注射1.85 MBq的⁶⁴Cu-PSMA-617至Balb/c小鼠体内,进行该探针的体内分布研究。结果：⁶⁴Cu-PSMA-617的标记率>96%, 放化纯度>98%,标记化合物在多种缓冲液中放置24 h依然保持原有放化纯度。经过尾部静脉注射到小鼠体内后, 放射性主要积累在肝脏/肾脏部位,符合该探针在生物体内的代谢行为。结论：本研究实现了⁶⁴Cu-PSMA-617探针的快速标记并建立了其质量控制方法,⁶⁴Cu-PSMA-617具有较好的理化性质,体内分布研究确认了其具有较好的生物学性质,该研究结果可为其进一步用于前列腺癌诊疗的临床转化奠定基础。     

223RaCl2注射液肌肉注射给药方法的建立及实用性与安全性评估

用于前列腺癌骨转移的²²³RaCl₂注射液已经获得临床上市许可，并且获得较好的临床效果，但是在实际使用过程中存在部分缺陷待解决。改变药物给药途径是调节药代动力学的重要方式，本研究通过在大鼠右侧大腿肌肉注射的方式进行²²³RaCl₂注射液的给药，通过SPECT/CT扫描动态记录该方案与经静脉注射方案在靶向效率及代谢清除方面的区别。结果表明，²²³RaCl₂注射液经肌肉注射后12 h内完成注射点的药物扩散，经肌肉注射途径得到的骨沉积比在12 h后仍显著高于静脉注射组，且全身清除速率更快。在9 d观察期后，未观察到由²²³RaCl₂注射液直接引起的皮肤灼伤或者血象改变，初步证明该方案的安全性。因此，在严格控制药物体积的条件下，²²³RaCl₂注射液经肌肉注射可以提高药物骨沉积效率，避免部分副作用的发生。     

AG-MP-1M在氢溴酸体系中分离镉的方法

Cd同位素质谱分析中存在的质谱干扰有¹¹⁰Pd、⁷⁰Zn⁴⁰Ar、⁹⁵Mo¹⁶O、¹¹²Sn、¹¹³In、¹¹⁴Sn和⁹⁸Mo¹⁶O等。因此在分析前应将Cd元素与产生干扰的其他元素分离,以避免测量过程中的质谱干扰。目前分离Cd的常用方法通常采用盐酸体系,分离过程中存在Sn与Cd分离困难的问题,操作步骤繁琐且淋洗体积大。针对上述问题,本工作开发了用阴离子树脂AG-MP-1M在氢溴酸体系中分离Cd的方法,采用混合酸消解的方法将样品消解完全后,用1 mL 0.25 mol/L的氢溴酸溶解样品并上柱,用3 mL 0.25 mol/L氢溴酸淋洗后可将绝大部分Sn、Zn、Mo等元素分离,然后用1 mL 2 mol/L盐酸和3 mL 0.5 mol/L盐酸淋洗Pb等其它元素,最后,用3 mL 0.002 mol/L盐酸解吸Cd。实验表明Cd回收率可达99.1%,且能将Sn、Zn、Mo等产生干扰的元素完全分开。采用此方法分离Cd总的淋洗体积为10 mL,和之前文献报道的方法相比大量减少了淋洗体积。该方法提高了Cd的分离效果,节约了实验流程时间,可用于Cd含量测试和Cd同位素测试的前处理工作中。     

161Tb标记放射性药物的研究进展

放射性镧系元素¹⁶¹Tb与广泛使用的放射性核素¹⁷⁷Lu性质相似,且疗效更好,有望成为新型的放射性治疗核素。目前,应用¹⁶¹Tb的研究主要集中于¹⁶¹Tb标记生物分子的体内行为,以及与¹⁷⁷Lu相比,其对恶性肿瘤的疗效。初步的治疗研究表明,在相同的活度下,¹⁶¹Tb在肿瘤治疗方面比¹⁷⁷Lu更有效。本研究对¹⁶¹Tb的特性、制备及其标记放射性药物的研究进展进行综述,为治疗用放射性核素的开发及临床应用提供参考。     

碘［131I］原料液瓶中放射性废气收集装置的研制和应用

碘［¹³¹I］放射性药品生产过程中放射性原料液瓶开启时,瓶内积存的放射性废气集中释放,易造成放射性废气污染,以至排放超标。为实现放射性废气的半自动收集与暂存,本研究结合实际生产条件,克服热室尺寸受限、耐辐照、可操作性及通用性等难点,研制一套碘［¹³¹I］原料液瓶中放射性废气收集装置,并对收集的放射性废气进行测量和分析。结果表明,装置运行稳定可靠;通过收集并测量22批次的¹³¹I废气放射活度,表明收集量与环境温度存在一定相关性;使用三个收集瓶可充分收集储存。碘［¹³¹I］原料液瓶中放射性废气收集装置可有效收集碘［¹³¹I］原料液瓶开启过程中集中释放的放射性废气,降低对操作人员和环境的辐射影响。以上结果对其他碘［¹³¹I］放射性药品生产机构控制碘［¹³¹I］排放有一定借鉴意义。     

18F-标记苯乙烯基氮杂环化合物的制备

为制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，以［¹⁸F］Florbetapir放化合成过程为代表，对甲苯磺酰氧基（OTs）为离去基团，通过亲和取代反应进行¹⁸F标记，考察前体化合物溶液的浓度、反应时间、反应温度对标记率的影响，确定优化条件，在此条件下对其他苯乙烯基氮杂环化合物进行¹⁸F标记，脱除叔丁氧羰基（Boc）保护，放化合成［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，产物均经C18柱分离和半制备HPLC纯化，并进行质量检验，考察基本理化性质、放化纯度、化学纯度和比活度。结果表明，¹⁸F标记优化条件为前体溶液浓度1 g/L，反应温度120 ℃，反应时间10 min，该条件下制备得到［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5制剂溶液，均无色澄清透明，pH为7~8，放化纯度均>99%，化学纯度均>98%，比活度均为1.09×10⁷~5.11×10⁷ MBq/g。表明亲和取代反应是¹⁸F标记的有效方法，在选择的条件下能够制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，产物的各项质量指标满足实验研究需要，相关放化合成工艺稳定可靠。     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-18F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-¹⁸F-氟-L-多巴（¹⁸F-FDOPA）前体制备及标记过程的复杂性,本研究设计合成了一种新型¹⁸F-标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-¹⁸F-氟乙基)-L-多巴（3-O-(2-¹⁸F-fluoroethyl-L-DOPA,¹⁸F-FEDOPA）,并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴（L-DOPA）为原料经多步反应合成标记前体化合物-N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯,通过¹⁸F-亲核取代反应实现放射性标记,经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到¹⁸F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90 min,放化产率（33±6）%（n=10,衰减校正）,放射性比活度为55 GBq/μmol,放化纯度>99％,4 h后测定放化纯度>95%,稳定性良好。小鼠体内生物分布表明,¹⁸F-FEDOPA主要经肾脏代谢,心脏和脑组织摄取值较低,骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示,¹⁸F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取;与¹⁸F-FDG相比,¹⁸F-FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心（或脑）的比值高。因此,¹⁸F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。     

基于活性碳纤维的三柱反式选择型99Mo-99Tcm发生器

世界范围内医用⁹⁹Tc^m供应链仍很脆弱,开发基于非裂变产物⁹⁹Mo的⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m分离装置及工艺对于提高我国99Tcm供应能力十分重要。活性碳纤维（ACF）是性能优良的钼锝色层分离材料,可用于制备多柱选择性反向发生器（MSIG）结构的非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m色层发生器。基于ACF改性和评价工作,利用重新设计的全自动非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器装置,开发三柱⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m分离纯化工艺,并用该装置分离纯化获得的高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠注射液进行MDP、MIBI药盒的标记。结果表明,非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器三柱分离工艺对⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m模拟液中⁹⁹Tc^m收率可达78%,得到的高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠注射液放化纯度和MDP、MIBI药盒标记率均符合《中国药典》要求。基于活性碳纤维开发的三柱反式选择型⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器有望用于从非裂变⁹⁹Mo中提取⁹⁹Tc^m。     

放射性药物化学前体间碘苄胍质量标准的建立

间碘苄胍(MIBG)是放射性标记间碘(¹²³I或¹³¹I)苄胍的化学前体，为控制MIBG的质量，本研究对自制MIBG进行红外鉴别，测定溶解度、酸碱度、熔点和干燥失重等理化指标，采用ICP-MS法测定元素杂质含量，建立顶空气相色谱法测定残留溶剂无水乙醇，以及HPLC测定MIBG含量和有关物质的方法。多批次分析结果表明，自制MIBG符合人用药前体的要求，与对照品的红外图谱一致，pH在4.0～6.0范围内，熔点为167～170℃,干燥失重<3%,乙醇残留<0.5%,元素杂质含量低于控制阈值，MIGB有关物质未检出，MIBG含量在98.0%～102.0%范围内。本研究建立了MIBG的质量标准，可为MIBG的质量控制提供依据。