尿道选择性α_1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的 :建立具有尿道选择性α1 肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法 :选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物 ,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象 ,通过Apex 3D软件计算并构建药效团初步模型 ,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果 :得到 3个符合要求的药效团 ,它们均含有一个碱性中心和芳环中心 ,还存在一个氢位点 (HST)。结论 :该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物。     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

利用原卟啉原氧化酶抑制剂药效团模型进行数据库搜索

为了设计与合成新型原卟啉原氧化酶抑制剂，利用所建立的药效团模型为基础，建立提问结构，将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库)，借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS／3D软件)和多种搜索方法(POWELL方法和遗传算法)分别搜寻出一百多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

GPR109A同源建模及其与吡唑类激动剂对接模拟

烟酸受体G偶联蛋白受体109A(GPR109A)是心血管疾病和脂代谢紊乱等疾病治疗的重要靶点蛋白,但因属于膜蛋白,其晶体结构一直未被解析,给药物设计带来极大挑战。本文基于鼠类PUMA-G晶体结构,采用同源模建的方法构建GPR109A蛋白三维结构,运用Ramachandran Plot和Profile-3D对模型进行评估,通过加力场,加膜,loop等方法对模型进行优化,得到蛋白最优模型,并计算分析得到其12个可能的活性位点。利用SYBYL-X2软件构建GPR109A的吡唑类激动剂药物小分子,通过最陡下降法和共轭梯度法得到药物小分子的最稳定构象。用Libdock方法将激动剂对接至蛋白各活性位点,获得二者作用模型。我们分析各活性位点氨基酸分布情况,并以3-羧酸5-甲基吡唑为参考分子探讨药物与各蛋白活性位点相互作用情况。本实验对设计G偶联蛋白受体109A吡唑类激动剂有理论指导意义。     

抗药物依赖药效团模型的构建与虚拟筛选

运用计算机辅助药物设计方法,基于多巴胺D2和D3受体部分激动剂构建具有抗药物依赖功效的药效团模型。再以该药效团模型作为提问结构,在天然产物数据库中进行虚拟筛选,利用分子对接技术,对筛选结果进行分析和评价,初步得到具有抗药物依赖功效的目标化合物。最后对目标化合物进行虚拟水溶性、肠道吸收性和血脑屏障通透性研究,为抗药物依赖新药的研发提供理论基础。     

尿道选择性α1—肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的：建立具有尿道选择性α１－肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法：选择对受体亚型和尿道组织的有高亲和力的化合物,经献计献策发子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象,通过Ａｐｅｘ－３Ｄ软件计算并构建药效团初步模型,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果：得到了３个符合要求的药效团,它们均含有一个碱性中心和芳环中心,还存在一个氢位点（ＨＳＴ）。结论：该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低     

苯甲酰氨类HDAC2抑制剂的3D-QSAR及虚拟筛选研究

本文应用传统比较分子力场分析法CoMFA,比较分子相似性指数法CoMSIA和Topomer CoMFA方法,对组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的苯甲酰胺类抑制剂进行了构效关系和基于药效团的筛选研究。基于分子片段建模的Topomer CoMFA的交叉验证系数q~2为0.594,预测相关系数r~2_(pred)为0.973。基于对接活性构象叠合得到的CoMFA,CoMSIA的交叉验证相关系数q~2分别为0.634,0.561,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.905,0.68。基于药效团模型011叠合的CoMFA,CoMSIA交叉验证相关系数q~2分别为0.588,0.592,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.68,0.859。结果表明这5个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。另外,由18个活性较高结构多样的分子建立了可靠的药效团模型。运用药效团模型011和016对NCI数据库进行筛选,将筛选得到的分子与HDAC2蛋白酶进行分子对接,并由PASS进行活性验证,最终得到了18个分子,且对接打分值都大于6,可作为新的HDAC2抑制剂。     

基于ALS抑制剂药效团模型的数据库搜索

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库),借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS/3D软件)和多种搜索方法(POW-ELL方法和遗传算法)分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。这些命中结构的分子特征信息为我们下一步进行分子设计,确定先导化合物结构明确了方向,并提供了重要依据。     

钠离子通道开放剂的药效团模型与构效关系研究

采用软件Catalyst的Hip Hop、Hypo Gen方法和Sybyl 6.5的Co MSIA方法,对作用于钠离子通道位点2的一些类似物进行三维药效团模型和三维定量构效关系研究。计算结果表明,构建的药效团模型相关系数为0.946727,Co MSIA模型的交叉验证相关系数(CV_r2)为0.739,方程的相关系数r2为0.981,两者均得到了较佳的预测模型。这些模型可用于对该作用位点的化合物进行作用机理探讨和活性评价,为进一步设计新农药和合成高效低毒的钠离子通道开放剂提供一些理论依据。     

1,2,4-oxadiazole类非季胺肟胆碱酯酶重活化剂的CoMFA研究

应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,2,4-oxadiazole非季胺肟类乙酰胆碱酯酶(AChE)重活化剂的三维定量构效关系。以肟基(-c=N-OH)部分进行有效分子重叠,得到两个不同种属的CoMFA 摸型的交叉验证系数q~2>0.5,具有一定预测能力及合理性。其中,该类化合物在复活人类体外EPMP 抑制的AChE 活性的3D-QSAR 模型中q~2=0.530,非交叉验证模型相关系数r~2=0.992,标准偏差SE=0.198,F=196.7;并依据此模型设计、预测了3个理论上具有较高活性的化合物。     

高斯过程回归模型多扩展目标多伯努利滤波器

针对复杂不确定性环境下不规则形状的多扩展目标跟踪问题, 本文提出了一种基于高斯过程回归(GPR) 模型的多扩展目标多伯努利(GPR–ETCBMeMBer)滤波算法. 首先, 在利用有限集统计理论(FISST)将多扩展目标的 状态集与量测集分别建模为多伯努利随机有限集(MBer RFS) 和泊松随机有限集(Poisson RFS) 的基础上, 通过 GPR方法建立多扩展目标随机超曲面的跟踪滤波模型. 然后, 基于容积卡尔曼滤波器(CKF)详细推导并提出GPR多 扩展目标多伯努利滤波算法的高斯混合(GM)实现. 最后, 通过构造对星凸形多扩展目标和多群目标跟踪的仿真实 验验证了本文所提算法的有效性.     

基于端粒G-四链体受体构建具有抗肿瘤功效的药效团模型

端粒G-四链体DNA是由端粒末端富含鸟嘌呤的DNA序列通过自身组装形成的一种特殊的二级结构。配体通过结合/稳定端粒G-四链体DNA可以抑制端粒酶延长端粒DNA,从而抑制了癌细胞赖以生存的端粒维持机制。本文运用Discovery Studio3.5软件中的Structure Based Pharmacophore(SBP)方法,以分子间端粒G-四链体DNA四聚体的结构为基础,构建了具有抗肿瘤功效的药效团模型。并通过分析测试集与药效团模型的匹配情况,对模型进行了验证。证明了该模型的正确性和可靠性,此药效团模型可用于天然产物数据库的高通量虚拟筛选。     

压缩感知结合高斯过程回归的锂电池SOH估计

针对锂电池健康状态(SOH)估计,提出一种结合了基于压缩感知(CS)的容量增量曲线(ICC)特征提取与高斯过程回归(GPR)的估计方法。该方法从充电电压中提取ICC特征数据作为电池的健康特征(HF);针对原始ICC不准确且易受噪声干扰的问题,使用CS扩充数据维度以得到更加准确且平滑的ICC;通过相关性分析法选取ICC中相关性高的分量作为描述电池HF的参数,然后使用GPR建立电池容量退化模型用于估计SOH,并利用遗传算法优化超参数。最后,使用美国航空航天局(NASA)公开的四个电池数据集验证所提方法的准确性。实验结果表明,所提方法具有较高的估计精度和可靠性。     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

新非核苷喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制剂的CoMFA研究

目的：应用比较分子力场法(COMFA)研究一系列喹诺酮类对HIV-1逆转录酶抑制活性的三维定量构效关系,为进一步抗HIV药物设计提供理论依据。方法和结果：在研究的29个化合物中,用比较分子力场法得到一个CoMFA模型,交叉验证系数为q~2=0.556,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数分别为r~2=0.998,标准偏差SE=0.044,F= 401.038;结论：此模型对设计和预测高活性的喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制活性的化合物有一定可靠性。     

基于FCM与集成高斯过程回归的赖氨酸发酵软测量

为解决赖氨酸发酵过程中菌体浓度难以在线检测的难题,提出一种基于模糊C均值聚类(FCM)与集成高斯过程回归(GPR)的软测量建模方法。针对典型生物发酵过程可分为延滞期、指数生长期、稳定期、死亡期4个反应周期的特点,采用模糊C均值聚类算法对样本集进行聚类分析以形成若干子样本集;对每个子样本集分别采用高斯过程回归训练时,为提高GPR模型的泛化能力,利用Adaboost算法提升GPR模型,分别在各子集建立集成GPR软测量子模型;采用欧氏距离计算新样本点对应于每一子模型的隶属度;加权求和获得最终的软测量模型的预测输出。基于氨基酸类典型菌种L-赖氨酸反应过程菌体浓度参数预测的试验研究表明:与全局单一GPR模型、集成GPR模型和基于FCM与多GPR模型相比,所建立的基于FCM与集成GPR软测量模型拟合精度高,泛化能力强,较好地满足了赖氨酸发酵过程的控制要求。     

家蝇GABAA受体萜类抑制剂先导化合物的筛选

用距离比较法(DISCOtech)构建的家蝇GABAA受体萜类抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,以三维数据库搜索软件3DFS为工具,在三维结构中草药数据库(TCMD)中进行了搜索.对搜索结果使用改进的Linpinsky五原则进行筛选,挑选21个化合物进行CoMFA活性预测,活性预测值较高.结果分析表明,3DFS-类杀虫剂筛选-CoMFA活性预测生物活性方法是一种有效的筛选先导化合物的方法.     

基于BPNN的无机离子晶体晶格能的QSPR研究

以86个离子化合物的正、负离子的有效核电荷Z~(*+)、Z~(*-)、离子半径r_+、r_-,以及正离子的荷径比Z~(*+)/Υ_+5种结构参数作为自变量,以晶格能U作为因变量,采用BP神经网络建立关于无机离子晶体晶格能的结构-性质关系(QSPR)模型.该模型由输入层、隐含层和输出层构成3层BP神经网络,86个离子化合物样本则按文献分别划分为训练集和验证集.研究表明,当隐含层神经元个数为5时模型效果最佳:该模型对训练集拟合结果的决定系数R~2=0.9965,平均相对误差MRE=1.63%;对验证集预测结果的R~2=0.9952,MRE=1.85%.     

地棘蛙素及其相关化合物对(α4)2(β2)3型烟碱乙酰胆碱受体的3D-QSAR研究

采用比较分子场分析法CoMFA研究地棘蛙素及其相关化合物的结构与活性关系,构建了三维构效关系模型,其相关参数q2(交叉验证相关系数)=0.526,r2(非交叉验证相关系数)=0.868,说明此模型具有良好的拟合能力和预报能力。依据模型,设计了8个地棘蛙素的类似物,并定量给出其预测活性值,证明模型可为设计高活性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂提供理论依据。