~(18)F-FMTP的放射化学合成

8 甲氧基 3 (4 氟苄基) 1,2,3,4 四氢苯并吡喃[3,4 c]吡啶 5 酮(FMTP)作为选择性多巴胺D4受体拮抗剂显示出高的亲和性和选择性(与D4受体的结合常数Ki=4.3nmol/L,与D2受体的结合常数Ki>5800nmol/L)。文章采用三氟甲基磺酸 4 三甲基铵苯甲醛为前体,完成了18F标记的亲核取代反应,用18F标记的中间体同8 甲氧基 1,2,3,4 四氢苯并吡喃[3,4 c]吡啶 5 酮完成胺烷基化反应,得到目标产物8 甲氧基 3 (4 [18F]氟苄基) 1,2,3,4 四氢苯并吡喃[3,4 c]吡啶 5 酮(18F FMTP)。产物的总合成时间(包括高效液相纯化)为110min,放化产率为19.5%,放化纯度大于98%,比活度高于37GBq/μmol。     

3-[4-(4-[~(18)F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的放射化学合成

L-750,667是具有高亲和性(Ki= 0.51 nmol/L)的D4受体选择性配体,采用一锅法用氟[18F]化物放射化学合成了L-750,667的类似物:3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。4-氟[18F]苯甲醛是由无载体的 [18F]F-与标记前体4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐在DMSO中反应获得。在同一容器中,4-氟[18F]苯甲醛和3-(哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶完成胺烷基化反应得到产物。产物的纯化使用HPLC,产物保留时间tR=9.4min。在同一条件下,确定产物的放化纯度。放化产率为12.0%,放化纯度>98%,比活度高于37GBq/μmol,全部合成时间(包括高效液相分离)为73min。制备的产物可作为潜在的多巴胺D4受体正电子发射断层(PET)显像剂。     

N-琥珀酰亚胺4-[18F]氟苯甲酸酯的合成

合成了18F标记多肽和蛋白类药物中常用的中间体N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯([18F]SFB).由于[18F]SFB能和生物分子结合达到较高的标记率以及具有较好的体内稳定性,成为一种最适宜的氟-18标记试剂.本工作首先合成标记前体乙基-4-三甲胺苯甲酸酯-三氟磺酸盐,接下来经三步放射合成,然后经Sep-Pak C18柱分离可得[18F]SFB,并对第一步的18F标记反应进行了优化.合成时间约1 h;放化产率约50%;经放射性TLC和HPLC分析,放化纯度大于98%.     

烟碱乙酰胆碱受体显像剂2-[~(18)F]-A-85380的合成及大鼠脑磷屏显像

通过18F标记前体Me3N+-Boc-A-85380·CF3SO-3,合成了烟碱乙酰胆碱受体显像剂2-[18 F]-A-85380,并探讨该显像剂在大鼠脑内的分布。采用取代法以Me3N+-Boc-A-85380·CF3SO-3为反应前体,在含氮芳香环的2位用18F进行标记,合成nAChRs显像剂2-[18F]-A-85380;以聚酰胺薄膜为支持介质、生理盐水为展开剂,测定标记物的标记率和放化纯度;SD大鼠4只尾静脉注射0.5mL(1.48MBq)2-[18F]-A-85380,分别在5、60、120、180min时用多聚甲醛灌流固定,取出大脑做冠状位切片,将切片与磷屏在专用暗盒内曝光30min,取出磷屏进行扫描显影。结果表明:2-[18 F]-A-85380的标记率达93%,其放化纯在标记后2、4、6h均大于90%。磷屏显像结果显示:注药后60min时磷屏所受辐射最强,所得图像光强度大于5min、120min和180min的;丘脑分布最多、皮质次之、小脑及脑干分布较少。     

3－[4－（4－[^18F]氟苯甲基）哌嗪－1－基]－甲基－1H－吡咯并[2，3－b]吡啶的放射化学合成

L-750,667是具有高亲和性(Ki＝0.51 nmol/L)的D4受体选择性配体,采用一锅法用氟[18F]化物放射化学合成了L-750,667的类似物3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶.4-氟[18F]苯甲醛是由无载体的[18F]F-与标记前体4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐在DMSO中反应获得.在同一容器中,4-氟[18F]苯甲醛和3-(哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶完成胺烷基化反应得到产物.产物的纯化使用HPLC,产物保留时间tR＝9.4min.在同一条件下,确定产物的放化纯度.放化产率为12.0%,放化纯度＞98%,比活度高于37GBq/μmol,全部合成时间(包括高效液相分离)为73min.制备的产物可作为潜在的多巴胺D4受体正电子发射断层(PET)显像剂.     

~(18)F标记苯乙烯基氮杂环化合物的制备

为制备[~(18)F]Florbetapir、~(18)F-SPy5、~(18)F-SPm2和~(18)F-SPm5,以[~(18)F]Florbetapir放化合成过程为代表,对甲苯磺酰氧基(OTs)为离去基团,通过亲和取代反应进行~(18)F标记,考察前体化合物溶液的浓度、反应时间、反应温度对标记率的影响,确定优化条件,在此条件下对其他苯乙烯基氮杂环化合物进行~(18)F标记,脱除叔丁氧羰基(Boc)保护,放化合成[~(18)F]Florbetapir、~(18)F-SPy5、~(18)F-SPm2和~(18)F-SPm5,产物均经C18柱分离和半制备HPLC纯化,并进行质量检验,考察基本理化性质、放化纯度、化学纯度和比活度。结果表明,~(18)F标记优化条件为前体溶液浓度1g/L,反应温度120℃,反应时间10min,该条件下制备得到[~(18)F]Florbetapir、~(18)F-SPy5、~(18)F-SPm2和~(18)F-SPm5制剂溶液,均无色澄清透明,pH为7~8,放化纯度均99%,化学纯度均98%,比活度均为1.09×107~5.11×107 MBq/g。表明亲和取代反应是~(18)F标记的有效方法,在选择的条件下能够制备[~(18)F]Florbetapir、~(18)F-SPy5、~(18)F-SPm2和~(18)F-SPm5,产物的各项质量指标满足实验研究需要,相关放化合成工艺稳定可靠。     

3-(4-[18F]氟苄基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮的放射化学合成

多巴胺D4受体是一种G蛋白偶联受体,在精神分裂症病因发展中起着重要作用.通过核医学显像仪器,利用PET显像剂可以确定受体在活体内的分布、含量变化等.本文用三氟甲基磺酸-4-三甲基铵苯甲醛作标记前体,采用"一锅法"制备了一种潜在的多巴胺D4受体PET显像剂3-(4-[18F]氟苄基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮(18F-FHTP).其总的合成时间为105min,放射化学产率为19.7%,比活度大于120GBq/μmol.     

1-[~(18)F]氟代乙基-L-色氨酸的半自动化合成

设计并合成了一种新型氟标记氨基酸类似物1-[18F]氟代乙基-L-色氨酸(1-[18F]FETrp)。以色氨酸为原料,采用有机合成法经过七步反应,合成了标准品1-[19F]FETrp;使用氟多功能模块,采用亲核取代法,将放射化学标记自动化。经过对1-[19F]FETrp自动化合成条件的摸索,最后采用二锅法合成了1-[18F]FE-Trp。1-[18F]FETrp的放化产率为1.5%,合成时间50 min;由于放化产率过低,今后需改变条件或者寻找新的合成路线以提高产率,以期为临床区分炎症和肿瘤提供新的PET显像剂。     

新型细胞死亡显像剂~(18)F-FPDuramycin的自动化合成

通过引入氟标记辅助基团尝试多肽耐久霉素(Duramycin)的18F标记,探索其放化标记的自动化合成过程。使用国产PET-MF-2V-IT-I合成模块,先通过三步简单的反应,合成辅助基团4-nitrophenyl 2-[18F]fluoropropionate(18F-NFP);随后将18F-NFP与耐久霉素反应生成18F-FPDuramycin,产物通过固相萃取的方法进行纯化,并对相应反应条件(溶剂、碱和反应时间)做了正交试验以确定其最佳条件。从18F离子起始合成18F-NFP共需80 min,未经衰变矫正,放化收率为(25±5)%(n=10);以18F-NFP为原料合成至18F-FPDuramycin共需20 min,未经衰变矫正,放化收率为(70±3)%(n=8),终产物18F-FPDuramycin的放化纯度大于99%,比活度为(23.7±13.7)GBq·?mol-1(n=10)。通过使用"二锅法"自动化合成18F-FPDuramycin,操作简便,收率稳定,质量控制检测满足放射性药物质量管理条例规定,能满足科研和临床正电子断层显像的要求。     

苯甲酰胺类多巴胺D2受体显像剂18F-FSABZM的合成和标记

将5-硝基取代苯甲酰胺类化合物经硝基还原、N-双羟乙基化、甲磺酰化等反应制备氟标记前体,用K222催化进行氟标记,合成了(S)-N-[(1-乙基-2-比咯烷基)甲基]-5-[N-(2-[18F]氟乙基)-N-甲基磺酰基]胺基-2-甲氧基苯甲酰胺(S)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-[N-(2-[18F]fluoroethyl)-N-methylsulfonyl]amino-2-methoxy-benzamide,18F-FSABZM).标记前体、冷标记产物和各步合成中间体均经过核磁共振和质谱确证.结果显示,经HPLC检测,标记率为12%-15%,合成及纯化时间80-90 min,纯化后放化纯度大于97%,稳定性好.     

Radiosynthesis and biodistribution of [^18F]-tetracosactide using a semi-automated [^18F]SFB production module

In order to prepare a specific melanocortin type 2 receptor (MC2R) ligand, b1-24-corticotrophin was pre-pared in one-step reaction with [18F] SFB and b-1-24-corticotrophin pharmaceutical solution (1 mg/mL, pH=6.5). [18F]SFB was prepared in a semi-automated module in two steps with an overall radiochemical yield of 47% to EOB (not-decay corrected) in 90 min. The 18F-labeled intermediates and 18F-labeled peptide was checked by RTLC and HPLC. The results show that the radiochemical purity is >95% and the yield to EOB (not-decay corrected) is 29% for final 18F-labeled peptide at optimized conditions. Preliminary in vivo studies in normal mice were performed to deter-mine biodistribution of the 18F-labeled peptide for 150 min. The results show that the major tracer uptake is consistent with the natural distribution of MC2R receptors in mammals. Testes/blood and testes/muscle ratios for 18F-labeled peptide at 150 min were 184 and 1.56, respectively, and adipocyte/blood and adipocyte/muscle ratios at 120 min were 221 and 142, respectively. The data support the specific receptor binding of the radiolabeled peptide as reported for MC2R receptor accumulation in adipocytes and testes and demonstrates the retention of biological activity of the pep-tide. This tracer can be used in detection of MC2R distribution in malignancies and sex organ diseases.     

羟基磷灰石对153Sm-HEDTMP的吸附性能研究

研究了各种因素对153Sm-HEDTMP（羟乙基乙二胺三甲撑膦酸）在羟基磷灰石（HA）上吸附的影响，结果表明，室温下153Sm-HEDTMP在HA上吸附20min即可达到平衡，温度对吸附量影响不明显。过量配体会使配合物吸附量降低；吸附量在酸性条件下较高，153Sm3＋在HA上的吸附能力最强，饱和吸附容量可达720 µmol•g－1；153Sm-HEDTMP饱和吸附容量为61µmol•g－1，153Sm-HEDTMP的吸附好于153Sm-EDTMP，Ca2＋对吸附有强烈的促进作用。EDTMP和HEDTMP对配合物的解吸率较高；生理盐水解吸作用不明显。     

Remote-controlled module-assisted synthesis of O-（2-[18^F]fluoroethyl）-L-tyrosine as tumor PET tracer using two different radiochemical routes

The positron-emitter fluorine-18 labeled amino acid O-（2-[18^F]fluoroethyl）-L-tyrosine （[18^F]FET） has shown very promising perspectives for brain tumor diagnosis with positron emission tomography （PET）. There have been two existing preparation routes of [18^F]FET named direct nucleophilic radiofluofination of protected L-tyrosine and radiofluoroalkylation of unprotected L-tyrosine, respectively. A general module was designed specifically for the routine synthesis of [18^F]FET, which could be suitable for the present two chemical methods with simple modifications. The fluorinated intermediates and the final product were separated and purified using solid phase extraction （SPE） on the Sep-Pak silica plus cartridge instead of the time-consuming high performance liquid chromatography （HPLC） procedures. The total synthesis time was about 50-60 min with good radiochemical yield （about 20-40%, no-decay-corrected） and good radiochemical purity （more than 97%） for both the synthetic methods.     

n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的制备和初步生物学评价

肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体的过度表达,奥曲肽及其衍生物与生长抑素受体(SSTR)能够高特异性地结合,因此,应用18F标记的奥曲肽及其衍生物作为肿瘤示踪剂,可对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断和疗效评价。为开发一种能够高效快速合成的18F标记奥曲肽衍生物,用Al 18 F复合物和偶联了双功能螯合剂NOTA的糖基化奥曲肽衍生物n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了n-Gluc-Lys([Al 18 F]NOTA)-TOCA,放化反应合成时间为25～30min,标记率为69%,最终产品经HLB柱纯化后放化纯大于95%。标记物在体外稳定,水溶性高(lg P=-4.20±0.09(n=3))。正常鼠体内分布实验显示:标记物通过肾代谢;在肝中摄取很低,在生长抑素受体高表达的胰腺中有高摄取,血液和肌肉本底低。骨中的摄取低,说明标记物在体内无脱18F或Al 18F的现象。本工作为进一步研究Al 18F复合物标记的奥曲肽衍生物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

Comparative and optimized studies on radiosynthesis of O-（2-[^18F]fluoroethyl）-L-tyrosine

O-（2-[^18F]fluoroethyl）_L-tyrosine （[^18F]FET）, one of radiolabelled amino acids, is a very promising brain tumor positron emission tomography （PET） imaging agent and holds clinical potential. This paper described out a comparative and optimized radiosynthesis of [^18F]FET, concerning three aspects of its two-step preparation method, including reaction components, heating methods and reaction models. As a result, good radiochemical yield （about 45%, no-decay-corrected） and radiochemical purity （more than 95%） were achieved, and total synthesis time of [^18F]FET was shortened within 20 min and radiation exposure time also decreased.     

取代杯[6]芳烃的制备及在18F-FET制备中的应用

本工作制备了相转移催化剂取代杯[6]芳烃：对磺酸杯[6]芳烃和对叔丁基杯[6]芳烃,并以其为催化剂进行了¹⁸F-FET的制备。结果表明,对磺酸杯[6]芳烃作催化剂不仅能够催化FET前体的¹⁹F取代反应,而且能够催化FET前体对（对甲苯磺酸酯）乙基苯甲酰（BOC）氨基酸酯的¹⁸F标记反应,放化产率为11%。而对叔丁基杯[6]芳烃对催化FET前体的¹⁹F取代反应和¹⁸F的标记反应均没有催化活性。对磺酸杯[6]芳烃的催化作用可能与它的磺酸基参与络合反应,增大了杯[6]芳烃极性等因素有关。虽然对磺酸杯[6]芳烃催化FET前体的放化产率远低于Kryptofix 2.2.2,但该研究对优化条件找出更好的取代杯[6]芳烃催化剂具有重要的指导意义。     

5-羟色胺受体显像剂18F-MPPF的合成和标记

报道了5-羟色胺(5—HTlA)受体显像剂4-[^18F]氟—N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1—哌嗪基乙基]-N—2吡啶基-苯甲酰胺(^18F-fluor-N-[2-[1-(2-methoxyphenyl)]-1-PiPenninyl]ethyl—N-2-Pridinyl—benzaInide,^18F-MPPF)的合成和标记。标记前体MPPN02和各步合成中间体均由红外、元素分析、核磁共振和质谱确证;采用两种加热方法进行氟代亲核置换标记反应。结果显示,微波法标记的放化产额(34％—50％,n＝10)明显比油浴加热标记法(8％一24％,n＝10)高,反应时间(40-50min)也比油浴加热标记法(70—40min)短,用TLC和HPLC检测放射化学纯度(RCP)均大于95％,可用于临床前研究。     

简便快速自动化合成报告基因表达PET显像剂18F-FHBG

用一锅法和TRACERlab FXF-N合成仪自动化合成9-(4-18F-3-羟甲基丁基)鸟嘌呤(188F-FHBG).以N2-(对甲氧苯基二苯基甲基)-9-[(4-甲苯磺酰基)-3-对甲氧苯基二苯基甲氧基-甲基丁基]鸟嘌呤为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、水解两步反应及SEP-PAK小柱分离纯化制备18 F-FHBG注射液,总合成时间<40 min,未校正放化产率为7%-12%(n>10),放化纯度>95%.用SEP-PAK分离纯化的一锅法,操作简便,很容易实现18F-FHBG的自动化合成.     

Synthesis of 2-[~(18)F]fluoro-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine as a radioligand for imaging nicotinic acetylcholine receptors

Nicotinic acetylcholine receptors (nChRs) are involved in the various pharmacological effects or disease states. In order to study the central nChRs by PET or SPECT, some radioligands have been investigated. In this paper, the procedure for synthesis of 2-[18F]fluoro-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine (2-[18F]-A-85380), a potential PET ligand for in vivo imaging nicotinic acetylcholine receptor was described. 2-[18F]-A-85380 was prepared from the precursor, 2-nitro-3-[(1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(S)-azetidinyl)methoxy]pyridine(4), which was synthesized with commercial (S)-2-azetid- inecarboxylic acid as starting material. The whole procedure for radiosynthesis and purification was executed in about 1h and 45-55% of the added fluorine-18 was found in the purified 2-[18F]-A-85380, with specific activity of 1.0-2.2×1011 Bq/μmol.