普拉格雷的合成研究

本文介绍了一种新的口服抗血小板药物——普拉格雷的合成工艺。以4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶为起始原料,经四步得到缩合前体化合物(Ⅹ);以邻氟苄溴为原料,经过两步反应,得到另一个缩合前体化合物(Ⅻ);这两个化合物再经过缩合反应、水解反应和乙酰化反应,以34.6%总收率得到目标化合物;其中部分中间体和目标化合物的结构经1H NMR和MS等进行了表征。该路线与目前文献报道的其他合成工艺相比,具有操作简单,总收率高,产品易于提纯等特点。     

普拉格雷的合成及工艺优化

以邻氟苄溴为原料,经格氏缩合、溴代反应得中间体α-环丙羰基-2-氟苄溴(3)。3与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐进行缩合,再经乙酰化反应,得目标产物普拉格雷(1)。对反应物配比、催化剂用量、反应温度、反应时间等因素进行了优化研究。该合成工艺反应条件温和、易控制、后处理简单,产物总收率可达30.9%,其结构经~1H NMR和MS确证。     

外消旋氯吡格雷的合成

以噻吩乙胺为起始原料,经Pictet Spengler反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐,然后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷,总收率达61.5%。     

5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐的合成

以N-甲基-4-哌啶酮为起始原料,通过与氰胺、单质硫发生成环反应,合成5-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[5,4-c]吡啶-2-胺,再经过取代反应、成盐反应得到2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐,最后通过游离、成盐合成5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲...     

吡啶[3,2-α]咔唑及其类似物的合成

以3-吲哚甲醛及其类似物和3-溴吡啶乙酸乙酯为原料,经过Knoevenagel缩合和Heck反应,得到了一系列的吡啶[3,2-α]咔唑及其类似物,化合物结构经熔点、LC-MS和1H-NMR确证。值得一提的是,这是一种全新的高效的合成吡啶[3,2-α]咔唑及其类似物的方法。     

5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪的合成

以炔丙醇和重氮甲烷为原料,经缩合、氧化、还原氨化、氯代及环合等5步反应,合成5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪这一未见文献报道的化合物。产物结构经核磁共振氢谱和质谱确证。     

高光学纯度的氯吡格雷合成工艺研究

以(R)-(-)-邻氯扁桃酸为原料合成中间体(R)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,以2-噻吩乙胺为原料合成中间体4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐,以上两种中间体缩合得氯吡格雷,产物光学纯度(e.e.%)99%。通过正交试验设计方法考察反应温度、反应溶剂和投料比对氯吡格雷e.e.%的影响。结果表明,温度对反应的影响最大,优化后工艺条件:反应温度为25℃,丙酮为溶剂,投料比为1.3∶1。在该条件下,缩合产率为91.6%,氯吡格雷的e.e.%99%,有效解决了氯吡格雷光学纯度问题,且工艺简单易行、重现性好、适合工业化生产。     

维甲酸X受体拮抗剂HX-531的合成工艺优化

以邻硝基苯胺和2-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘为原料,经缩合、取代、还原、酰化、环合得到关键中间体4-(5,7,7,10,10-五甲基-7,8,9,10-四氢-5H-苯并[b]萘并[2,3-e][1,4]二氮杂-12-基)苯甲酸甲酯,再经硝化、水解得到目标产物4-(5,7,7,10,10-五甲基-2-硝基-7,8,9,10-四氢-5H-苯并[b]萘并[2,3-e][1,4]二氮杂-12-基)苯甲酸,反应总收率为24.7%,目标化合物结构经1H NMR和ESIMS谱确证。     

2-巯基-3-苄氧基吡啶的合成

报道了超高效除草剂三氟啶磺隆的中间体2-巯基-3-苄氧基吡啶的合成方法。首先以2-氯-3-羟基吡啶(2)为原料,与溴化苄(3)在丙酮中反应制备2-氯-3-苄氧基吡啶(4);化合物4再与硫脲在无水乙醇反应得到2-巯基-3-苄氧基吡啶。总收率75.61%。     

1-苯甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物的合成及表征

以3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为原料,无水碳酸钾条件下,在乙腈溶液中分别与间溴苄溴、间氟苄溴、间硝基苄溴、对溴苄溴、对氟苄溴和对硝基苄溴发生亲核取代反应,得到6个1-苯甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物。所有化合物的结构均经核磁共振氢谱、红外光谱、熔点等手段进行了表征,重点分析了目标化合物的核磁共振氢谱和红外光谱,初步研究了化合物的荧光光谱性质。     

2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成

用正丁酸与邻苯二胺为原料,在微波照射下缩合成2-丙基苯并咪唑,再氧化开环制得2-丙基咪唑二羧酸,再经酯化、Gringard反应制得抗高血压药物奥美沙坦的关键中间体2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯,总收率32.2%。     

一种有效制备2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯的方法

以环己酮和乙醛酸乙酯为原料,首先经酸性催化的Aldol缩合得中间体2-羟基-2-(2'-氧环己基)乙酸乙酯(Ⅶ),接着Ⅶ在碘酸-二甲基亚砜(HIO3-DMSO)体系下氧化、芳构化制得2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸乙酯(Ⅰ)。得到的最佳工艺条件为:以三氟乙酸为催化剂,n(乙醛酸乙酯)∶n(环己酮)=1∶10时,Ⅶ的收率为65.4%;氧化、芳构化反应中,n(HIO3)/n(Ⅶ)=2.0时,产物Ⅰ的收率为60.0%;对Ⅰ的结构进行了1HNMR,13CNMR和MS表征。     

紫杉醇半合成的工艺改进

以肉桂酸为原料,通过单过氧化硫酸氢钾复盐(Oxone)进行环氧化反应,再用溴苄保护,制得3-苯基缩水甘油酸苄酯,然后经Ritter反应,形成口恶唑环的结构,再脱去酯基保护基、酸化,得到4,5-二氢-2,4-二苯基-1,3-口恶唑-5-甲酸,后者再经过拆分即得到紫杉醇C-13侧链前体。将7-三乙基硅氧基巴卡亭Ⅲ与该C-13侧链前体对接,然后脱三乙基硅烷(TES)保护基,酸化开环,即得紫杉醇,总收率为4.5%。部分中间体和目标产物的结构经1HNMR、13CNMR、MS进行了表征。     

创新药烟酸己替胺碱的合成

以环氧乙烷为起始原料,经与甲胺水溶液进行加成反应,再与环氧氯丙烷进行烷基化反应后同时水解反应,而后与茶碱缩合反应,再与5-氧代-1-溴己烷烷基化,最后与烟酸成盐共五步反应合成得到创新药烟酸己替胺碱,并进行质谱和核磁共振氢谱的结构表征,该方法原料易得,反应条件温和,危险性小,后处理简单,易操作、产率高及易工业化的特点。     

3,7-二氟-10,11-二氢-二苯并[b,f]-氮杂▌的合成

以4-氟-2-硝基甲苯为原料,经聚合、还原、缩合得到标题化合物,总收率20.3%。该方法步骤少、操作简便、收率较高,具有工业应用价值。     

氨氯地平苯磺酸盐的合成

以乙醇胺和三苯基氯甲烷为起始原料,经氨基保护、取代、缩合、加成、水解和成盐反应,以43%的总收率制得氨氯地平苯磺酸盐;其中部分中间体和目标化合物的结构经1HNMR和MS等进行了表征。该合成路线的总收率与Pfizer公司2003年报道的第二代合成工艺的总收率持平,且具有原料易得、操作简便等特点。     

3,7-二氟-10,11-二氢-二苯并[b,f]-氮杂■的合成

以4-氟-2-硝基甲苯为原料,经聚合、还原、缩合得到标题化合物,总收率20.3%.该方法步骤少、操作简便、收率较高,具有工业应用价值.     

氟吡菌胺的合成工艺研究

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶等为起始原料,与硝基甲烷经亲核取代生成3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶,再通过氯化亚锡还原得到2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶,最后与2,6-二氯苯甲酰氯缩合得到氟吡菌胺。对其合成工艺(反应温度、时间、原料物质的量之比等)进行了讨论,产品及中间体结构经~1H NMR表征确认。在优化条件下,反应总收率为59.5%。该工艺操作简单,条件温和,收率较高。     

苯嗪草酮的合成新工艺

以苯甲酰腈为起始原料,经过水解、酯化、缩合、酯交换、环合5步反应得到标题化合物苯嗪草酮。首先苯甲酰腈水解得到苯甲酰甲酸(Ⅰ);(Ⅰ)与乙醇在催化剂作用下反应得到苯甲酰甲酸乙酯(Ⅱ);(Ⅱ)与乙酰肼反应得到2-乙酰肼基苯甲酰甲酸乙酯(Ⅲ);(Ⅲ)与水合肼反应得到2-乙酰腙-2-苯基-乙酰肼(Ⅳ);然后(Ⅳ)与乙酸钠反应得到苯嗪草酮。反应总收率为66.2%,优化了工艺条件,使生产更加安全,是有利于环境的绿色生产工艺。     

四氢罂粟碱的合成工艺改进

以3,4-二甲氧基苯基乙腈为起始原料,经水解、缩合、合环、氢化等反应制得四氢罂粟碱,总收率67.8%,纯度96%以上(HPLC),工艺稳定,利于工业化生产。