氯吡格雷中间体——(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的合成

本文合成了标题化合物,该工艺原料易得、反应条件温和、收率较高.首先用(±)-邻氯苯甘氨酸、氯化亚砜及甲醇酯化得到(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯,再用L-酒石酸使其拆分得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯;接着用噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯进行酯化得到对甲苯磺酸2-噻吩乙酯;最后由(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯和对甲苯磺酸2-噻吩乙酯反应合成标题...     

邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分

目的是合成氯吡格雷的一种重要中间体(S)-( )-邻氯苯甘氨酸甲酯,并将其拆分,得到有旋光活性的产物。方法是通过研究外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯在甲醇和丙酮的混合溶剂中,用L-( )-酒石酸进行拆分的工艺;通过正交试验和条件实验得到了邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分工艺是温度30℃,时间5 h,混合溶剂丙酮与甲醇的体积比为1:4,邻氯苯甘氨酸甲酯与L-( )-酒石酸的摩尔比为1:1.1,此时一次性得到产物旋光为88°,产率大于90%;同时还尝试母液的套用,从2-(2-氯苯)甘氨酸开始,该工艺的总收率77.9%,此工艺具有良好的工业前景。     

硫酸氢氯吡格雷合成工艺研究

以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料,经酯化、光学拆分得到（＋）-邻氯苯甘氨酸甲酯,与对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯缩合制得氯吡格雷关键中间体（S）-2-（2-噻吩乙胺基）-（2-氯苯基）乙酸甲酯,然后在无水甲酸和多聚甲醛中环合反应得到硫酸氢氯吡格雷。该合成方法具有原料价廉易得、反应条件温和、收率较高,产品质量好的特点,适合于工业化。     

（S）-邻氯苯甘氨酸制备技术的研究进展

（S）-邻氯苯甘氨酸是一种具有广泛用途的药物中间体,主要用于抗血小板聚集药物氯吡格雷的合成,其制备方法主要包括外消旋体拆分法和不对称合成法.重点对（S）-邻氯苯甘氨酸的制备方法进行了介绍,并比较了不同制备技术的优缺点,最后对（S）-邻氯苯甘氨酸的催化合成前景进行了展望.     

(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐的消旋利用

研究了(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐的消旋利用工艺,不需要溶剂和添加碱或酸,直接回流反应5 h可消旋化得到(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸,其质量分数大于98%,比旋光度[α]20D=0。该消旋产物经过拆分得到(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸,完全适用于S-氰戊菊酯的合成。     

氯吡格雷的合成研究

选择以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料,采用固体酸为催化剂,得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯,与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱,经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱;氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐,母液中主要产物R-氯吡格雷,在碱作用下消旋化,再次拆分得到氯吡格雷。     

(R)-(-)-α-对氯苯基异戊酸消旋利用的研究

(R)-(-)-a-对氯苯基异戊酸为光学活性菊酯类杀虫剂顺式氰戊菊酯生产中产生的无效旋光异构体。本文研究了它消旋利用的工艺,在NaOH作用下在DMSO溶剂中回流反应4～6h可消旋化得到(±)-对氯苯基异戊酸,其产品含量大于98%,比旋光度=0。该消旋产物经过拆分得到的(S)- 对氯苯基异戊酸完全适用于(S,S)- 氰戊菊酯的合成。     

Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的合成

通过优化氯吡格雷的合成及其硫酸氢盐的成盐条件,找到了抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型的合成新方法。以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为基本原料,通过亲核取代、环合等反应得到氯吡格雷。在0~5℃条件下以异戊醇为结晶溶剂进行硫酸氢盐的成盐反应,以72%的总收率得到了硫酸氢氯吡格雷。产品的晶型由X-射线粉末衍射证实为Ⅰ型。     

酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸

采用假单胞菌脂肪酶Pseudomonas sp. ECU1011催化乙酰基邻氯扁桃酸进行不对称水解,利用突变后的扁桃酸消旋酶(V29I)对拆分后的产物S-(-)-邻氯扁桃酸进行消旋,消旋后的邻氯扁桃酸经过酰化重新被利用到水解反应中,实现了酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸。通过对拆分反应、拆分混合物的分离回收以及消旋反应的工艺优化,最终获得光学纯度ee>99.9%的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸,其收率达80%。本研究建立的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的动态动力学拆分工艺,对其工业化应用具有重要的指导意义。     

氯吡格雷异构体的合成新工艺研究

以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料,经过氨基取代、Mannich反应和成盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐,总收率达56%。本方法具有原料易得、反应条件温和、收率较高的优点。     

特拉匹韦中间体的合成

L-环己基甘氨酸甲酯与吡嗪-2-甲酰氯进行酰胺化反应后水解成(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酸,再与L-叔亮氨酸甲酯缩合,最后经水解得到特拉匹韦关键中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸,总收率68.3%。     

一株 Bacillus sp.催化水解苯乙二醇硫酸酯研究

Bacillus sp.CCZU11-1可催化外消旋苯乙二醇硫酸酯合成（ S）-苯乙二醇（＞99％e.e.）。经优化,最适反应介质为正辛烷-缓冲溶液（20：80, V/V）两相体系,最适反应条件：温度30℃, pH 7.0,金属离子添加剂Fe2＋（0.1 mM）,细胞浓度0.10 g（湿重）/mL。生物转化50 mM 外消旋底物24 h,（ S）-苯乙二醇（＞99％e.e.）产率为48.7％。分批补料8批反应,可获得累计浓度达185 mM的（ S）-苯乙二醇。     

芳香酯基液晶环氧树脂的合成

以对羟基苯甲酸和对苯二酚为原料,用对甲苯磺酸共沸催化法合成对羟基苯甲酸对苯二酚酯;再由对羟基苯甲酸对苯二酚酯与4-溴环氧丁烷进行反应合成酚酯型液晶环氧物质4-(2-(环氧乙烷基)乙氧基)苯甲酸-4-(2-(环氧乙烷基)乙氧基)苯酚酯。研究该化合物与4,4’-二氨基二苯甲烷(DDM)固化反应的固化特性及固化物的力学性能,并对其结构以及固化行为和固化物的形态进行了表征。结果表明该液晶环氧树脂与DDM交联聚合的网络保持了较好的液晶织态,聚合物具有较好的综合性能。     

紫外线吸收剂UV-1130的合成研究

以邻硝基苯胺、3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯、PEG-300等为主要原料,经Michael加成、去烷基、重氮化、偶合、还原、酯化、酯交换等多步反应合成了UV-1130,目标产物总收率为70.7%(以邻硝基苯胺计)。经两步法合成了中间体3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯,并且筛选出对甲苯磺酸作为相应的去烷基催化剂;确定了稀盐酸为重氮化反应的无机酸;还原反应中n(中间体3)∶n(保险粉)∶n(氢氧化钠)=1∶6∶10;酯交换反应催化剂为对甲苯磺酸。     

D-对羟基苯甘氨酸的制备

采用乙醛酸法合成DL-对羟基苯甘氨酸,再用氯化亚砜法将DL-对羟基苯甘氨酸酯化后与L-(+)-酒石酸成盐,甲醇做溶剂,水杨醛作消旋剂,利用不对称转化法制得D-对羟基苯甘氨酸甲酯酒石酸盐,经水解,中和得到D-对羟基苯甘氨酸。考察了酯化条件及消旋剂的用量,并对水解条件进行了优化。拆分总收率为70.7%,光学纯度99.8%。同时,采用1H NMR对化合物物结构进行了表征。     

氯取代基对四苯基卟啉Co~(2+)/M_n~(2+)/Cu~(2+)催化氧化环己烷反应的影响

以四苯基金属络合物(Mn2+/Co2+/Cu2+)为对比催化剂,以环己烷转化率、醇酮的选择性为指标,考察研究氯取代基对四苯基卟啉金属络合物(Mn2+/Co2+/Cu2+)催化氧化环己烷反应的影响,实验采用反应压力为1.0MPa、催化剂浓度不变,空气流量控制在0.10~0.12/(m3·h-1)之间,重点考查了反应时间、反应温度、金属卟啉种类等因素对催化氧化环己烷反应的影响。实验结果表明:(1)取代基(单氯)对四苯基金属卟啉催化氧化环己烷反应活性影响较小;取代基(单氯)对四苯基金属卟啉催化氧化环己烷反应时,目标产物--环己醇和环己酮选择性影响也较小;(2)络合三种金属中,催化活性的大小为Co2+Cu2+Mn2+,目标产物-环己醇和环己酮选择性顺序:Cu2+Mn2+Co2+,当以TCPPCu、TPPMn为催化剂时,醇酮的选择性达90%以上,当以TPPCo、TCPPCo、TPPCu、TCPPMn为催化剂时,醇酮的选择性达85%以上;(3)在所考察的6种催化剂中,较佳催化剂有TPPCo和TCPPCo,其相应的反应条件为:1TPPCo作催化剂时,反应温度150~155℃,反应时间50~60min,转化率达到8%以上,选择性达到86%以上;2TCPPCo作催化剂时,反应温度155℃,反应时间60min,转化率达9%以上,选择性为86%以上。     

HPLC柱前衍生法测THPA游离酸含量的研究

建立柱前衍生化高效液相色谱法测定THPA中游离酸的含量,首先将四氢苯酐(THPA)与甲醇反应,生成以四氢苯二甲酸单甲酯(Mono-ME)为主的混合物,然后以2-溴苯乙酮为衍生化试剂,三乙醇胺为催化剂,将单甲酯转换成单苯酯(Mono-BE),将少量四氢苯二甲酸(THOX)转换成四氢苯二甲酸二苄酯(Di-BE),将采用ODS-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以(甲醇-乙腈(58∶27))-水为流动相梯度洗脱,在检测波长235 nm,柱温25℃,流速1.0 mL/min的色谱条件下13 min中内完成的分离检测。结果表明,在10～1 220μg/mL浓度范围内,四氢苯酐(THPA)和四氢苯二甲酸(THOX)衍生物的峰面积与浓度呈现良好的线性关系,相关系数为0.998 17,加样回收率为100.8%,RSD为0.8%。该法重现性好,精确度高,可作为四氢苯酐中游离酸的测量方法。     

绿卡色林盐酸盐的合成方法

绿卡色林盐酸盐,化学名称为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐,是一种作用于中枢神经系统的新型减肥药,自上市以来受到了极大的关注。本文依据国内外文献,分别以4-氯苯乙胺、4-氯苯乙酸/酯和4-氯苯乙醇为原料,综述了绿卡色林外消旋体的合成路线并简述了每条路线的优缺点,最后介绍了拆分外消旋体得到绿卡色林的方法。     

香豆素酰胺荧光探针的合成及金属离子识别性能研究

以间氨基酚为原料,通过五步反应合成了两个香豆素酰胺荧光探针：N-（2-羟乙基）-2-（（4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氨基）乙酰胺（C1）和Ⅳ-（3-羟丙基）-2-（（4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氨基）乙酰胺（C2）,以’HNMR,13CNMR和质谱对所化合物的结构进行表征。在乙腈中,该类探针对Fe^3＋和Cu^2＋有淬灭作用,其中C2对Cu^2＋具有较高的选择性。