普利类药物中间体ECPPA的合成新工艺

以苯和丁二酸酐为原料经酰化、还原、溴化、酯化反应得到α-溴代苯丁酸乙酯，最后与丙胺酸反应得到普利类药物关键中间体ECPPA．避免了现行生产工艺中钯炭催化加氢脱苄工艺。解决了催化加氢工艺中芳环被加氢的副产物产生．重点对各步反应的工艺参数进行了考察，得到了最佳工艺条件，付克酰基化反应收率为90．3％，羰基的联氨还原收率为88．4％，羰基α-氢的溴化反应收率为85．2％，胺的N-烃基化反应收率为42．9％，以丁二酸酐计总收率为27．7％，为合成ECPPA，降低普利类药物的生产成本提供了一种可行的合成方法．     

杀虫剂双苯氟脲的合成研究

以2-氯-14-硝基苯酚为原料,经还原反应合成2-氯-4-氨基苯酚,再与全氟甲基乙烯基醚加成3-氯-4-[1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯胺;将2,6-二氟苯甲酰胺与草酰氯酰化合成2,6-二氯苯甲酰异氰酸酯,再与3-氯-14-[1,1,2一三氟-2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯胺加成得到杀虫剂双苯氟脲,总收率为68.9%.     

利奈唑胺合成工艺的优化

以吗啉与3,4-二氟硝基苯为原料,经取代、还原、酰化反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺,再与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应合成利奈唑胺,总收率为61.77%.探讨了时间、溶剂和物质的量比对反应的影响.     

杀虫剂双苯氟脲的合成研究

以2-氯-4-硝基苯酚为原料,经还原反应合成2-氯-4-氨基苯酚,再与全氟甲基乙烯基醚加成3-氯-4-[1,1,2-三氟-2-（三氟甲氧基）乙氧基]苯胺;将2,6-二氟苯甲酰胺与草酰氯酰化合成2,6-二氯苯甲酰异氰酸酯,再与3-氯-4-[1,1,2-三氟-2-（三氟甲氧基）乙氧基]苯胺加成得到杀虫剂双苯氟脲,总收率为68.9%.     

7-氟-4-氯-喹啉的合成

以间氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(Diethyl ethoxymethylenemalonate,EMME)为起始原料,经缩合得2-[(3-氟-苯氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(化合物3),化合物3高温环合得7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物4),化合物4再经水解、脱羧、氯化3步反应,合成目标化合物7-氟-4-氯-喹啉(化合物7),总收率51.63%(以间氟苯胺计).目标化合物结构以IR、ESI-MS和1H-NMR确证.     

迪拉马尼的合成研究

以β-甲基烯丙醇(4)和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)为起始原料,经环化、置换、取代、磺化、缩合5步反应合成新型治疗多重耐药肺结核病药物迪拉马尼(1),反应总产率约43. 7%(以4计算,摩尔收率).目标化合物结构经~1H-NM R和ESI-MS确证,HPLC检测纯度 98%,ee值 99%.与文献报道方法比较该合成方法缩短了反应路线,提高了反应总收率,降低了生产成本,且反应条件温和,原料易得,操作简单.     

3-羟基-5-甲氧基吡啶合成工艺

3-羟基-5-甲氧基吡啶作为一种药物中间体,其合成工艺的研究具有一定价值。本文对比研究了以3, 5-二溴吡啶和N-苄基甘氨酸乙酯为原料的4条3-羟基-5-甲氧基吡啶的合成路线。其中以3, 5-二溴吡啶为原料经甲醚化、氮氧化、氨解、脱氮氧和重氮化水解的5步反应工艺较好地合成了3-羟基-5-甲氧基吡啶1,总收率达到66.7 %。目标化合物结构经1H NMR、IR、MS和X-ray单晶衍射确证。该工艺操作简单,收率理想,可为目标产品工业化生产提供参考。     

相转移催化法合成文拉法新盐酸盐

通过对多条文拉法新盐酸盐合成路线的分析最终确定了通过缩合、加氢还原、甲基化的三步反应以对甲氧基苯乙腈为起始原料的合成方法。首先是缩合反应以对甲氧基苯乙腈和环己酮以及四丁基溴化氨为相转移催化剂合成α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈;第二步是以NiCl2/NaBH4作为还原剂,催化加氢合成1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇;最后一步以甲醛作为甲基化试剂进行甲基化反应合成盐酸盐文拉法新。其中相转移催化剂的使用,提高了反应收率,缩短了反应时间。     

盐酸罂粟碱的合成路线图解

盐酸罂粟碱是一类抗痉挛药物，在临床上应用广泛。对盐酸罂粟碱及其中间体的合成路线进行了综述，对国内两条罂粟碱合成路线进行了对比分析，并提出了具有工业化生产前景的合成路线:以邻苯二乙醚和丙烯腈为起始原料，经过加成反应、水解反应、霍夫曼酰胺降解反应，得到中间体3，4-二甲氧基苯乙胺；以邻苯二乙醚和草酰氯单乙酯为起始原料，经过傅克反应、沃尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原反应，得到中间体3，4-二甲氧基苯乙酸。再将上述得到的2个中间体经缩合、环合、脱氢、成盐等步骤制备盐酸罂粟碱，与其他工艺相比，该工艺原料易得，操作简单，收率高，成本低。     

外消旋加兰他敏全合成研究

针对加兰他敏全合成工艺中存在的问题，提出了一种全合成外消旋加兰他敏的新工艺.以异香草醛和酪胺为主要原料，经溴化、缩合还原、甲酰化、氧化偶合及还原五步反应，合成了外消旋加兰他敏.用高效液相色谱(HPLC)、红外光谱(IR)、质谱(MS) 、核磁共振光谱(NMR)对产物及重要中间体进行定性及结构表征.分别考察了温度、催化剂、溶剂对单元反应过程的影响.结果表明， -60～-65 ℃下甲醇中溴化反应的收率为85.5 ％；以SSY型分子筛为催化剂、以NaBH4为还原剂的缩合还原反应的收率为91.2 ％；甲酰化反应的收率为80.0 ％；以K3\[Fe(CN) 6\]为氧化剂，氧化偶合反应的收率为46.1 ％；以LiAlH4为还原剂的还原反应的收率为83.0 ％.     

农药中间体2-氰甲基-4-(2’,6’-二氟苯基)噻唑的合成

通过三步反应合成肉桂腈类农药中间体2-氰甲基-4-(2’,6’-二氟苯基)噻唑.首先以丙二腈和2,6-二氟苯乙酮为原料分别制得2-氰基硫代乙酰胺和2-溴-2’,6’-二氟苯乙酮,再使两种产物在室温下环合得2-氰甲基-4-(2’,6’-二氟苯基)噻唑总收率达40%.产物结构经GC-MS,1HNMR,MS和元素分析表征.     

2-(取代苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑的合成研究

研究以取代苯胺和戊二酮为原料,经三步反应,制备标题化合物.取代苯胺与盐酸及硫氰酸铵回流反应得到取代芳基硫脲,产率45.7%~76.6%.2,4-戊二酮在四氯化碳-水的混合溶液中,直接溴代得3-溴-2,4-戊二酮,产率92.0%.3-溴-2,4-戊二酮及取代芳基硫脲于丙酮中回流反应得到标题噻唑酮类化合物,产率61.0%~69.1%.化合物的结构用IR,1H-NMR表征.     

Synthesis and characterization of mibolerone

A simple and effective route for the synthesis of mibolerone was described starting from the estr-5(10)-en-3,17-dione in four steps with the overall yield of 47.0 %.Thus,two methods for key intermediate methylnorandrost were investigated:one(method A)starting from estr-4-en-3,17-dione underwent 3-keto group protected with ethyl orthoformate to give 3-ethoxy-3,5-dien-estr-17-one,the other(method B)from estr-5(10)-en-3,17-dione and protected 3-keto group to give 3,3-dimethoxy-estr-5(10)-7-one in a mild acidic condition.Then,two intermediates were subsequently reacted with methyllithium followed by a mild hydrolytic procedure and gave methylnorandrost with total yield 25.0% and 86.0 %,respectively.In the preparation of 6-dehydrogenation product of methylnorandrost,two procedures(method C and method D)were investigated:one was the protected 17α-methyl-17β-hydroxy 3,5-enol ethers estrendiene brominated and the resulting 6-bromo-19-methylnortestosterone was then immediately dehydrohaloenated to give 6-dehydro-19-methylnortestosterone,the total yield only reaches 36.0%;the other was directly dehydrogenated with chloranil and the yield reaches 75.6% under the optimum conditions:in refluxing tetrahydrofuran,the molar ratio of methylnorandrost to chloranil is 0.66 and reaction time of 5 h.The titled compound and intermediates were characterized by 1H and 13C NMR,IRMS and elemental analysis.     

CDK4/6抑制剂abemaciclib合成工艺的优化

对采用异丙胺和6-溴-3-吡啶甲醛为原料合成肿瘤抑制剂abemaciclib的工艺路线进行了优化,结果表明:在合成中间体6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑的过程中,苯环亲核取代反应采用t-BuONa为碱,产率为83.0%;Suzuki偶联反应中硼酸酯化和脱硼酸酯,催化剂均可采用PdCl2（PPh3）2。在合成中间体5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-胺的过程中,还原胺化反应时加入催化量的乙酸,反应可完全进行;氨基取代吡啶环上溴原子的反应中以乙二醇为溶剂,N,N′-二甲基乙二胺（DMEDA）为配体,收率达90.0%。两中间体发生Buchwald-Hart wig偶联反应时,以K2CO3为碱,收率达92.4%。优化后总收率为44.6%,较原工艺提高19.6%,且反应条件温和,适合工业化生产。     

(Z)-2-氨基-α-{[(2)-(叔丁氧基)-氧代乙氧基]亚氨基}-4-噻唑乙酸的合成

以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺乙酸烯丙酯(AAT)和溴乙酸叔丁酯为原料,经过缩合和水解合成了(Z)-2-氨基--α{[(2)-(叔丁氧基)-氧代乙氧基]亚氨基}-4-噻唑乙酸。缩合反应的较佳条件为:n(AAT)∶n(溴乙酸叔丁酯):n(碳酸钾)=1.00∶1.14∶1.32,反应温度35~40℃,反应时间6 h;水解的较佳条件为:n(缩合产物)∶n(异辛酸钠)∶n(钯催化剂)∶n(助催化剂)=1.000∶1.648∶0.014∶0.091,反应温度15~20℃,反应时间6 h。在以上条件下,两步反应的总产率约77%,产品中标题产物的质量分数97.3%。     

4-硝基-N-[3-(2-羟乙基)砜基]苯基苯甲酰胺的合成

以3-(2-羟乙基砜基)苯胺和对硝基苯甲酸为主要原料,经过酰氯化和缩合两步反应合成了活性染料中间体4-硝基-N-[3-(2-羟乙基)砜基]苯基苯甲酰胺。研究了催化剂、卤化剂等对酰氯化反应的影响,实验得到酰氯化反应的较佳条件:DMF作催化剂,二氯亚砜作卤化剂,酰氯化产物收率可达97%。同时还考察了缩合反应较佳条件:n(3-(2-羟乙基砜基)苯胺)∶n(对硝基苯甲酰氯)=1.2∶1,反应温度30℃,反应时间2 h。在此条件下,缩合反应产物收率达到90%。产物及中间体的结构经过了IR1、H NMR鉴定。     

新取代冠醚及其缩氨脲化合物的合成

报道了在多聚磷酸作用下,在75℃下将苯并-18-冠-6用丙烯酸酰化环合,反应2h,合成了茚满酮-[1]-5,6-苯并- 18-冠-6(A),其收率为30％．后以乙醇为溶剂,以(A)和氨基脲为反应物,用醋酸和醋酸钠调节PH为3-4,在80℃左右反应 4h,合成了茚满酮-[1]-缩氨基脲-5,6-苯并-18-冠-6(B),其收率为56％．经由IR,MS和元素分析对合成的二种新物质的结构进行了鉴定．     

一种草铵膦新型中间体的合成和表征

设计并合成了一种草铵膦的新型中间体2-乙酰氨基-4-［羟基（甲基）膦酰基］丁-2-烯酸。以乙酰氨基丙二酸二乙酯为初始原料,经水解,缩合反应得到终产物。该路线的反应条件如下:水解反应时,NaOH和原料摩尔比为1.02∶1,反应温度25 ℃~30℃,最佳反应时间16 h,中间物单乙酯的收率85.3%;缩合反应时,最佳投料摩尔比为n（单乙酯）∶n（膦醛）∶n（吡啶）∶n（乙酸酐）=1.1∶1∶10∶（3~4）时,缩合产物收率74%。最后对产物2-乙酰氨基-4-［羟基（甲基）膦酰基］丁-2-烯酸经1H NMR,13C NMR,31P NMR进行了表征。通过优化反应条件,总收率达到 63.1%,该路线工艺简单,条件温和,适合工业生产。     

4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的合成

以对氯苯甲醛和频哪酮为原料,经缩合、氢化合成4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮.工艺选择了强碱性离子交换树脂为碱性催化剂以及采用CO2中和体系中的碱性物质,使4,4-二甲基-1-(4-对氯苯基)-1-戊烯-3-酮的收率达到98.3%,纯度达到97.4%;氢化反应中通过调节反应体系的pH值及使用添加剂如N,N-二甲基甲酰胺可减少副产物脱氯产物的产生,提高了目标产物的含量和收率,分别达到了98.7%,收率达到98%以上.该工艺各项经济技术指标均超过文献水平.     

基于偶联法合成4-(1-萘基)苯硼酸

以对溴苯胺为原料经重氮化反应合成对溴碘苯,以1-溴萘为原料经格氏反应合成1-萘硼酸,通过Suzuki偶联反应和有机锂试剂法将对溴碘苯与1-萘硼酸逐步合成4-(1-萘基)苯硼酸。采用核磁共振、气相色谱和高效液相色谱对各步产品的结构和纯度进行了表征,并分析了每一步的影响因素。结果表明,该产品纯度达99.4%,四步反应总收率为20.5%,且反应操作简单,可较好地应用于工业生产。