超声辐射合成盐酸布比卡因和盐酸甲哌卡因

在超声辐射下,以2-哌啶甲酸(3)为起始原料经酰氯化,酰胺化制得N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(6),经N-丁基化或N-甲基化,成盐,分别得到目标产物盐酸布比卡因(1)或盐酸甲哌卡因(2);并探讨了反应溶剂、时间及温度对反应收率的影响。该方法具有条件温和、反应时间短和收率高等优点。     

N-甲基哌啶的合成方法研究

目的：建立N-甲基哌啶的合成方法并考察合成条件对其含量的影响。方法：以哌啶、甲醛为原料,以甲酸钠和甲酸为还原剂,经烷基化得N-甲基哌啶溶液,再经环己烷萃取及精馏得N-甲基哌啶。结果：在哌啶、还原剂组分、甲醛投料摩尔比为1:1.2:1.2,滴加速度为3.33 mL/min,滴加时间为60 min,反应温度为80℃的最佳条件下反应3 h,得到的N-甲基哌啶含量为99.1%;经环己烷萃取,精馏后,含量为99.5%,收率为98.7%。结论：该方法反应条件温和、产品纯度高、工艺简单、易实现工业化。     

11βHSD1抑制剂1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶的合成研究

以4-甲氧羰基哌啶盐酸盐(1)和对三氟甲氧基苯甲酰氯(2)为起始原料,在三乙胺的作用下以92.7%的收率制得1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-甲氧羰基哌啶(3);化合物(3)在羰基二咪唑与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4)作用下,以89.9%的收率制得1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基羰基)哌啶(5);化合物(5)和4-甲氧基苯基溴化镁(6)偶联,以60.1%的收率制得化合物1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶(7)。三步反应总收率50.0%。     

(4-羟基-3-甲氧基苯基)（2-甲基哌啶-1-基）甲酮的合成

本文报道了（4-羟基-3-甲氧基苯基）（2-甲基哌啶-1-基）甲酮（1a）的合成。以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸（2）和2-甲基哌啶（3）为原料,经缩合反应得到目标化合物（1a）。并考察该反应工艺,确定适宜的反应条件为：物料比为n(3)∶n(2)=1.8∶1、反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、反应温度为40℃、反应时间为2h。在该条件下,产物（1a）收率达到88.6%。对该反应工艺的拓展应用发现,该条件同样适用于4-羟基-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（1b）的合成,收率达到90.3%。产物结构经过1H NMR和13C NMR表征确证。     

碳酸二甲酯与2,2,6,6-四甲基哌啶醇的酯交换反应研究

研究了碳酸二甲酯与2,2,6,6-四甲基哌啶醇的酯交换反应,得到了甲基（2,2,6,6-四甲基）哌啶基碳酸酯。考察了催化剂、反应时间、原料摩尔比等因素对反应的影响。实验结果表明：碳酸二甲酯与2,2,6,6-四甲基哌啶醇摩尔比为4.5∶1,催化剂氨基锂的用量为哌啶醇质量的0.3%、反应温度为90℃、不添加其它溶剂反应12 h条件下,反应收率为91.3%。     

一种紫外线吸收剂的合成新方法

采用新方法合成了紫外线吸收剂苯基-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶)酯。苯基丙二酸二乙酯和N-甲基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇在甲苯中微纳米碳酸钾催化下反应,得到苯基丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基哌啶醇)酯,然后在乙醇中与 4-羟基-3,5-二叔丁基苄基氯反应,得到目标产物,总收率为80%。化合物的结构通过1H NMR和13C NMR进行了表征。     

超声辐射下合成盐酸罗哌卡因

在超声辐射下,以(S)-2-哌啶甲酸(Ⅱ)为原料,依次与氯化亚砜、2,6-二甲基苯胺反应制得(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(Ⅴ),而后,Ⅴ与溴丙烷发生N-丙基化反应,经盐酸成盐得到目标化合物手性纯的盐酸盐罗哌卡因(Ⅰ)。该文考察了超声辐射条件下反应溶剂、反应温度和反应时间等因素对反应收率的影响。优化后的工艺条件与传统加热方法相比,具有条件温和、反应时间短、收率高等优点。得到的最佳反应条件为:以甲苯为酰氯和酰胺反应溶剂,酰氯化反应条件为40℃超声反应1.5 h,丙基化反应条件为40℃超声反应1 h,盐酸罗哌卡因的收率为57.8%,[α]2D5=-6.7°(c2,H2O)。部分中间体和目标产物的结构通过熔点和核磁共振波谱进行了表征。     

N-甲基-4-哌啶基甲醛的合成研究

研究了N－甲基－4－哌啶基甲醛的新的合成路线,即以N－甲基－4－哌啶酮为原料,经与对甲苯磺酰甲胩反应合成N－甲基－4－哌啶基甲腈,经Dibal-H(二异丁基氢化铝）还原一步生成N－甲基－4－哌啶基甲醛,总收率为42％,反应步骤少,合成简单。     

N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯的合成

以4-哌啶甲酸为原料、醋酸为酰化剂，后期加入少量醋酸酐反应得到中间体N-乙酰基哌啶-4-甲酸，收率92％；在甲苯溶剂中进行酰氯化得目标产物N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯，收率97％。试验结果表明，合成N-乙酰基哌啶-4-甲酸反应后期，温度控制在145℃左右为最好；酰氯化时选用甲苯作为溶剂，可以缩短反应时间。反应减少了氯化亚砜的使用量，操作及处理简单，且三废排放量减少，对环境相对友好。     

1-N-Boc-4-甲氨甲基哌啶合成方法

以4-哌啶甲酸为原料,经酯化、还原、(Boc)2O保护、溴代、甲胺化五步反应,以72%的总收率合成了重要药物中间体1-N-Boc-4-甲氨甲基哌啶。合成方法操作简单、收率高。