（R，R）-2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷的合成

（R,R）-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷是莫西沙星合成过程中的一个副产物,对莫西沙星成品质量有较大影响。本文以8-苄基-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷为起始原料,经L-（＋）-酒石酸拆分,Pd／C催化加氢脱苄基,纯化制得含量〉99．5％的（R,R）-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷,总收率66．5％,并优化了合成工艺。     

9-硝基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,6-二醇二硝酸酯的合成与表征

以环辛二烯为原料,经环氧化、胺化成环、硝化等合成了一种新型含能材料9-硝基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,6-二醇二硝酸酯,采用NMR、IR、元素分析对其结构进行了表征;利用热重分析和差示扫描量热法对其热性能进行了分析;利用Kamlet-Jacobs经验公式对其爆轰性能进行了理论计算;研究了硝化反应过程中反应时间、反应温度和物料配比等因素对收率的影响。结果表明,硝酸用量为7倍摩尔当量时,在30℃下反应3h,目标产物收率为83%。9-硝基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,6-二醇二硝酸酯熔点为120℃,起始分解温度为150℃,放热峰温为192℃,表明其具有较好的热稳定性。其爆速、爆压、密度的理论计算值分别为7 580m/s、23.82GPa和1.61g/cm3,有望应用于炸药及推进剂配方中。     

6-(1-苯基-乙基)-8H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成

以2,3-吡啶二羧酸作为起始原料,通过环合、氢化及内酰胺还原反应合成标题化合物,作为合成莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的新型中间体。对各个中间体制备过程中原料的用量比进行了探究:在2,3-吡啶二酸酐的制备中,2,3-吡啶二羧酸与SOCl2的物质的量比为1∶1.35;在6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备中,2,3-吡啶二酸酐与SOCl2的物质的量比为n(2,3-吡啶二酸酐)∶n(SOCl2)=1∶1.10;在目标产物的制备中,n(6-(1-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)∶n(Na BH4)∶n(BF3·Et2O)=1∶3.2∶3.2×0.95。另外,在氢化还原反应中,选用冰醋酸作为反应溶剂,目标化合物总收率73.7%,并通过1HNMR对中间体及产物结构进行了确证。该研究为(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成提供了新思路。     

2-叔丁氧羰基-9-乙氧羰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷的合成

报道了2-叔丁氧羰基-9-乙氧羰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷的合成方法,即以甘氨酸乙酯盐酸盐■为起始原料,与丙烯酸乙酯■经迈克尔加成、 Boc保护和分子内迪克曼缩合生成3-乙氧羰基-4-吡咯酮(■)和2-乙氧羰基-3-吡咯酮(■)后,经Krapcho脱羧反应生成N-Boc-3-吡咯酮(■),随后与磷酰乙酸三乙酯经Witting-Horner-Emmons反应生成α,β-不饱和羧酸乙酯(■),再经[1,3]-偶极环加成反应生成螺环双吡咯烷(■),最后经氢解脱去苄基等7步反应得到标题化合物2-叔丁氧羰基-9-乙氧羰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷(TM),总收率为11%,中间体和目标产物结构经~1H NMR和MS确证。     

苄基脒类光产碱剂合成工艺研究

以1,5-二氮杂双环[4,3,0]-5-壬烯(DBN)为原料,采用氢化铝锂还原,于55℃下反应9 h,产物1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬烷最高收率可达87.9%,纯度>95.0%;再将1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬烷分别与不同取代苄基化合物反应,合成了系列新型标题化合物,并通过对其工艺条件的考察和优化,可使系列产物最高收率达89.9%,纯度>95.6%。研究中主要还运用了HPLC、LC-MS、1HNMR对产品及中间体进行了定量和定性分析。     

双环硝胺类含能化合物的合成进展

综述了国内外双环硝胺类含能化合物的合成进展,主要包括醛胺缩合法合成双环[3.3.1]壬烷衍生物、乌洛托品与亲电试剂反应合成双环[3.3.1]壬烷衍生物、以及含单、双环硝基脲硝胺类含能化合物的合成方法。指出含有单、双环硝基脲的硝胺类含能化合物具有非常高的密度,适合于作为高能量密度材料的基础单元结构;双环[3.3.1]壬烷衍生物合成中的醛胺缩合法为八元双环含能化合物的合成提供了新途径。     

除草剂解毒剂N-二氯乙酰基-2-甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.4]壬烷的合成

以33%的氢氧化钠水溶液为缚酸剂,异丙醇胺、环戊酮和二氯乙酰氯为原料,采用“一锅法”合成了N-二氯乙酰基-2-甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.4]壬烷,采用正交实验法得到最佳反应条件：反应原料摩尔比为1∶1∶1.2,苯作溶剂,反应的温度为-15℃～-10℃,搅拌时间为3h,产率达到50.0%。并采用UV、IR、1HNMR和MS对该化合物的结构进行了表征。     

盐酸帕洛诺司琼中间体的合成研究

通过对盐酸帕洛诺司琼中间体多种合成路线及工艺的对比分析,确定以5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸、(S)-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷为主要原料,经过酰化、酰胺化、环化、提纯处理制得目标产物(S)-2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4,5,6-四氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐,即盐酸帕洛诺司琼中间体。经研究表明:合成路线可靠易行、原料廉价易得,工艺操作简单,对中间体进行氢化处理,可得到盐酸帕洛诺司琼。通过对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察研究,确定了适宜的合成条件,利用晶体生长理论,对目标产物提取方法进行改良优化。研究结果表明:(S)-2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4,5,6-四氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮合成适宜条件为n((S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酰胺)∶n(正丁基锂)∶n(DMF)=1.0∶4.0∶5.0,反应温度为-70~-80℃;提取目标产物的适宜条件为采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂,结晶稀释剂用量/(S)-2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4,5,6-四氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮质量=10mL/g,结晶温度为-15~-20℃。在适宜的合成条件和提取条件下可得到目标产物HPLC纯度为99.77%,相对5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸的摩尔收率为86.5%。采用核磁共振氢谱、液相色谱及熔点测定等方法对目标产物结构及纯度进行了分析表征。     

丙酮酸钠合成工艺研究

以空气为氧化剂,9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基为催化剂,亚硝酸钠为助催化剂,1atm空气催化氧化合成丙酮酸乙酯。丙酮酸乙酯经水解、碳酸氢钠中和制得丙酮酸钠。考察了各种因素对反应的影响,确定了最佳的反应条件。在此条件下,丙酮酸乙酯收率为92%,丙酮酸钠的收率为93%。     

阿巴卡韦中间体2-杂氮双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的合成

采用一步法由对甲基苯亚磺酸钠与氯化氰及1,3-环戊二烯合成目标物2-杂氮双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。反应条件为:n(对甲基苯亚磺酸钠)∶n(氯化氰)∶n(1,3-环戊二烯)=0.48∶1.05∶1,反应温度控制在15℃,反应7h,反应中控制pH=5,可得纯度为95%的产品,收率由文献报道的64%提高到78%。     

笼状磷酸酯PEPA的合成工艺研究

在以二氧六环为溶剂,季戊四醇与三氯氧磷物料比为1∶1,缓慢滴加三氯氧磷的条件下,合成阻燃剂中间体双环笼状磷酸酯1-氧基磷杂-4-羟甲基-2,6,7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷(PEPA),并对影响其产率的几个主要因素,如:反应温度、反应时间及是否进行预处理以及是否添加缚酸剂等因素进行初步研究,优化工艺路线。     

正交实验法在3-甲基-7-二乙氨基-1,4-氧氮杂萘-2-酮合成中的应用研究

使用正交实验方法探索合成3-甲基-7-二乙氨基-1,4-氧氮杂萘-2-酮的最佳工艺。对合成过程中的N-烷基化反应、亚硝化反应和氧氮杂萘酮合成分别进行正交实验。烷基化反应的最佳条件为:间氨基酚与硫酸二乙酯、无水碳酸钠及水的摩尔比分别为1∶3.4,1∶2.2和1∶30,产率为65%。亚硝化反应的最佳条件为:反应时间3 h,间-N,N-二乙氨基酚与盐酸及醋酸钠的摩尔比分别为1∶12.5和1∶3,在此条件下,产率为69.8%。氧氮杂萘酮的合成最佳反应条件为:2-亚硝基-5-N,N-二乙氨基苯酚与水合肼、丙酮酸乙酯及活性镍的摩尔比分别为1∶5.5,1∶2.3和1∶1.7,在此条件下,产品产率为70.5%。     

羧甲基-β-环糊精对氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷钨过氧化物的增溶作用

采用紫外分光光度法分析了羧甲基-β-环糊精对氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷钨过氧化物的增溶作用.分别考察了反应温度、反应时间和pH对溶解度的影响.实验结果表明,羧甲基-β-环糊精对氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷钨过氧化物的增溶效果显著,随着羧甲基-β-环糊精浓度的增大,氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷钨过氧化物在水中的溶解度也呈线性增大,而且当主体浓度增加7倍时,客体溶解度增加了12倍.30℃和pH 10的反应条件最有利于增溶.     

2,7-二氮杂-螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成

报道了2,7-二氮杂-螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯一种新的合成方法。以双(2-氯乙基)胺盐酸盐(■)为起始原料,经氮苄基化后与氰乙酸乙酯双烷基化生成4,4-双取代的N-苄基哌啶(■),哌啶甲酸乙酸酯(■)经硼氢化钠还原成羟基化合物(■),随后对甲苯磺酰化成磺酸酯(■),氰基经氢化铝锂还原后发生分子内协同反应环化成2-氮杂螺环丁烷(■),经与二碳酸叔丁酯反应生成2-N-Boc产物(■),最后氢解脱去苄基等7步反应得到标题化合物2,7-二氮杂-螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯,总收率为36%,~1H NMR和MS确证了中间体和目标产物结构。     

莫西沙星的合成

采用硼鳌合物法,以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料合成莫西沙星,对影响收率的主要因素进行了考察,合成鳌合物的最佳工艺条件为:反应温度90℃,反应时间3 h,收率＞90%;合威莫西沙星的最佳条件:乙腈作溶剂、三乙胺作缚酸剂,整合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的物质的量的比为1:1:1,反应时间为3h,产物收率80.5%.该方法反应条件温和.操作和后处理相对简单,收率较高.     

羧甲基-β-环糊精对氯化-1，4-二苄基-1，4-二氦杂双环[2．2．2]辛烷钨过氧化物的增溶作用

采用紫外分光光度法分析了羧甲基-β-环糊精对氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷钨过氧化物的增溶作用。分别考察了反应温度、反应时间和pH对溶解度的影响。实验结果表明,羧甲基-β-环糊精对氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷钨过氧化物的增溶效果显著,随着羧甲基-β-环糊精浓度的增大,氯化-1,4-二苄基-1,4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷钨过氧化物在水中的溶解度也呈线性增大,而且当主体浓度增加7倍时,客体溶解度增加了12倍。30℃和pH10的反应条件最有利于增溶。     

4-羟基-5-(4''''-氯苯基)双环[4,4,0]-1-氮杂癸烷的合成

以4′-氯哌醋甲酯为原料,研究了作为潜在的治疗可卡因滥用症的药物--4-羟基-5-(4′-氯苯基)双环[4,4,0]-1-氮杂癸烷的合成.4′-氯哌醋甲酯首先用乙酸酐在室温下进行乙酰基化,然后在-70 ℃下经二异丙基胺锂(LDA)作用关环得中间产物(±)-threo-2,4-二氧代-5-(4′-氯苯基)双环[4,4,0]-1-氮杂癸烷,产率60%.中间体先用硼氢化钠在甲醇中室温下选择性地将酮羰基还原,粗产物经V(石油醚)∶ V(乙酸乙酯)=1∶ 1重结晶后,在四氢呋喃中于回流温度下用乙硼烷-四氢呋喃络合物进一步还原酰胺基,得到(±)-threo-4α-羟基-5-(4′-氯苯基)双环[4,4,0]-1-氮杂癸烷,两步产率为67%.所得α位羟基产物经过Swern氧化,然后在四氢呋喃中在-78 ℃下用三(仲丁基)硼氢化钾选择性还原,立体专一性地得到(±)-threo-4β-羟基-5-(4′-氯苯基)双环[4,4,0]-1-氮杂癸烷,氧化-还原反应总产率为70%.     

8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成

采用氢化铝锂还原8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（C₁₄H₁₆N₂O₂）,得目标产物8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（C₁₄H₂₀N₂）,确定了最佳工艺条件。结果表明,以四氢呋喃作溶剂,n(C₁₄H₁₆N₂O₂):n(LiAlH₄)=1:3.2和反应时间为16 h时,产物收率可达93.73%;产物经元素分析、红外光谱分析确认。     

5-氯-2,3-二氢-1-茚酮的合成研究

以3-氯丙酰氯、氯苯、三氯化铝、浓硫酸为原料合成5-氯-2,3-二氢-1-茚酮,对影响反应的主要因素进行了研究,优化了条件,优化后的反应条件为:氯代酮合成:n(三氯化铝)∶n(氯苯)∶n(3-氯丙酰氯)=1.1∶4∶1,滴加温度为5℃,滴加时间2h,保温温度60℃,保温时间3h;5-氯茚酮合成:搅拌速度小于100r/min,n(H2SO4)∶n(氯代酮)=36.8∶1,滴加时间4h,溶剂为石油醚(90-120℃)。此工艺原料价廉易得,产品纯度高,总收率达50.6%,产品纯度达98%。     

2,4,6,9-四硝基-2,4,6,9-四氮杂双环[4.3.0]-壬酮-[3]的合成及性能

本文叙述从原料乙二胺和甲酸甲酯出发,合成出了新双环化合物2,4,6,9-四氮杂双环[4.3.0]壬酮-[3]及其硝化产物2,4,6,9-四硝基-2,4,6,9-四氮杂双环[4.3.0]壬酮-[3](简称为 TNDN),并给出了硝化物的主要性能。