尿道选择性α_1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的 :建立具有尿道选择性α1 肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法 :选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物 ,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象 ,通过Apex 3D软件计算并构建药效团初步模型 ,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果 :得到 3个符合要求的药效团 ,它们均含有一个碱性中心和芳环中心 ,还存在一个氢位点 (HST)。结论 :该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物。     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究,得到了该类抑制剂的药效团,研究结果与Novartis的药效团模型相当类似。药效团包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水区和一个带有氯或溴原子的苯环。该药效团对于研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义。通过三维数据库搜索可能会得到新的先导化合物。     

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。     

新型酪氨酸激酶水分子抑制剂的三维药效团研究

对受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的药物抑制对控制恶性肿瘤具有重要意义。最近发现的苄叉丙二腈化合物家族对ＲＴＫ中的ＨＥＲ２受体具有的抑制作用。本文对这一系列化合物进行了柔性的三维药效团分析,得到了一个预测能力委好的药效团模型、线性回归系数Ｒ＝０．９９５８。这个模型对于研究此类化合物的结构与活性关系,以及评估此类未知化合性具有重要作用。     

LCC的分子模型化方法研究进展（1987—1999）

总结了十多年来ＬＣＣ实验室在分子模型化方面的主要研究进展。文章分为６个方面：（１）结构数据库的引进、开发、和推广应用：（２）支持结构优化的方法研究和软件开发;（３）虚拟受体模型方法;（４）用于发现新先导的药效团搜索方法和软件开发;（５）新算法的创立;（６）科学数据库中结构与性质信息的集成。     

含磷类血管紧张素转化酶抑制剂的3D—QSAR研究

文章利用限制性构象搜寻（Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ Ｓｅａｒｃｈ）,确定了血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）掏剂的药效团模型（活性构象或重叠规则）。用比较分子场分析法（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ＭｏｌｅｃｕｌａｒＦｉｄｌｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ,ＣｏＭＦＡ）建立了含磷类ＡＣＥ掏剂的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型。较高的交叉验证回归系数（q＾２＝０． ７２１）及此模型对不同类型抑制剂活性的预测结果,说明了其可靠性和较好的活性预测能     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

一个组织型纤溶性溶解酶原激活剂(T-pa)非共价类抑制剂的药效模型

为了研究组织型纤溶性溶解酶原激活剂（T－pa)的非共价类抑制剂的三维定量构效关系，本文采用分子模拟软件Catalyst4.0(molecular simulation company)构建T-pa的非共价类抑制剂的三维药效模型。14个非共价类的抑制剂及其体外活性数据被用于构建此药效模型。此药效模型有3个疏水区特性，一个正离子化区特性和氢键供体区特性，且结构与活性相关系数为r=0.962。与T－pa的晶体结构比较，此药物模型在化学状态和疏水性上与其能很好的相匹配。且利用此是找到的抑制剂（bbzi14)的活性构象，与晶体结构中此抑制剂的结合构象基本一致。通过此药效集团模型反映的抑制剂与受体的相互作用模式，能为发现新型亲和配基和抑制剂提供有用的启示。     

原卟啉原氧化酶抑制剂的三维药效团研究

在靶酶三维结构未知的条件下，采用限制性系统搜索方法（Constrained Systematic Search），对5类典型的原卟啉原氧化酶（Protox）抑制剂的三维药效团进行了研究，发现这些抑制剂共同的活性部位可能是2个心水中心和一个氢键接受体，得到的药效团模型对在分子和原子水平探讨不同结构类型的原卟啉原氧化酶抑制剂与靶酶相互作用的共同机制，指导新型抑制剂的设计与合成等方面具有重要的理论指导意义和潜在的实际应用价值。