(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐的合成

以奎宁酮盐酸盐为原料，与(R)-苯乙胺进行胺化反应，经NaBH4还原，再经10％Pd／C氢解脱苄得到产物(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐，总收率达到35％。氢解过程采用10％Pd／C代替昂贵的Pearl’s mall催化剂进行催化，达到了较好效果。     

(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的合成

3-氨基吡啶经5%铑炭催化剂加氢还原得到消旋体的3-氨基哌啶,经D-酒石酸衍生物D-二苯甲酰酒石酸拆分,再与浓盐酸在异丙醇中反应生成(R)-3-氨基哌啶盐酸盐,总收率约为40%。     

D-(-)-苯甘氨酸衍生物拆分DL-扁桃酸的研究

描述了用D-(-)-苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐为拆分剂,在水或醇的反应体系中,与扁桃酸反应,制备R-(-)-扁桃酸和S-(+)-扁桃酸的过程;其中R-(-)-扁桃酸有98.9％的收率和32％的光学纯度;而S-(+)-扁桃酸有90.1％的收率和66.73％的光学纯度。另外也描述了苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐的一般合成方法。     

（-）反式-4R（4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯，再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯，肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮，环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得混旋帕罗醇，混旋体进行手性拆分得（4R，3S）-4-氟苯基-3-羟甲基-1-甲基哌啶目标物。选择car1#、cat2#、cat3#为各步催化剂，反应收率分别为89．1％，96．3％，86．5％，76．3％，87．2％，43．7％，总收率24．3％，比旋光度-36—38°，纯度大于99％。     

D-(-)-扁桃酸拆分DL-半胱氨酸盐酸盐的研究

改进了D-(-)-扁桃酸拆分DL-半胱氨酸盐酸盐制备D-半胱氨酸盐酸盐的方法。DL-半胱氨酸盐酸盐与D-(-)-扁桃酸在水中成盐后,得到的非对映体盐,纯化后经盐酸分解、10%的乙醇-丙酮溶液重结晶后得到目标产物,拆分收率25·6%。     

N-炔丙基-R-2-庚胺的合成工艺研究

以2-庚酮和甲酸铵为原料合成了2-庚胺,收率76.8%,然后经D-二苯甲酰酒石酸拆分后得到R-2-庚胺,拆分率41.4%.最后R-2-庚胺和乙炔、甲醛在碘化亚铜催化下合成N-炔丙基-R-2-庚胺,收率82.29b.并对反应可能的机理进行了探讨.     

扁桃酸的光学拆分

描述了用D-(-)-苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐为拆分剂,在水或醇的反应体系中,与扁桃酸反应,制备R-(-)-扁桃酸和 S-(+)-扁桃酸的过程;其中 R-(-)-扁桃酸有 98.9%的收率和32 %的光学纯度;而S-(+)-扁桃酸有90.1%的收率和 66.73%的光学纯度。另外也描述了苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐的一般合成方法。     

左旋羟嗪盐酸盐的合成研究

左旋羟嗪盐酸盐是羟嗪盐酸盐的R型光学异构体。以4-氯二苯甲酮为原料,经Leuckart反应、拆分、环合、去保护基、缩合等五步反应制得了左旋羟嗪盐酸盐,以R-(-)-4-氯二苯甲胺计的总收率为52.7%。     

N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成与拆分

以2-乙酰噻吩、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐为起始原料合成3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐,然后经硼氢化钠还原,(S)-(+)-扁桃酸拆分,得到(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺,总收率38.8%,e.e值95.6%。回收的扁桃酸可再应用于拆分。     

1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的合成研究

目的：研究1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法：以二乙醇胺为起始原料，经SOCL2氯代合成β，β’一二氯代二乙基胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物．并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果：通过正交实验筛选得到1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件，其结构经^1HNMR及IR表征，产率为63．2％。结论：该目标化合物的合成路线简单易操作，且得到较高的产率适合工业生产。     

Production of (R)-3-Quinuclidinol by E. coli Biocatalysts Possessing NADH-Dependent 3-Quinuclidinone Reductase (QNR or bacC) from Microbacterium luteolum and Leifsonia Alcohol Dehydrogenase (LSADH)

We found two NADH-dependent reductases (QNR and bacC) in Microbacterium luteolum JCM 9174 (M. luteolum JCM 9174) that can reduce 3-quinuclidinone to optically pure (R)-(−)-3-quinuclidinol. Alcohol dehydrogenase from Leifsonia sp. (LSADH) was combined with these reductases to regenerate NAD⁺ to NADH in situ in the presence of 2-propanol as a hydrogen donor. The reductase and LSADH genes were efficiently expressed in E. coli cells. A number of constructed E. coli biocatalysts (intact or immobilized) were applied to the resting cell reaction and optimized. Under the optimized conditions, (R)-(−)-3-quinuclidinol was synthesized from 3-quinuclidinone (15% w/v, 939 mM) giving a conversion yield of 100% for immobilized QNR. The optical purity of the (R)-(−)-3-quinuclidinol produced by the enzymatic reactions was >99.9%. Thus, E. coli biocatalysis should be useful for the practical production of the pharmaceutically important intermediate, (R)-(−)-3-quinuclidinol.     

间三氟甲基苯乙酮的合成工艺研究

以间三氟甲基苯胺为原料,经重氮化、偶合加成及水解合成间三氟甲基苯乙酮,总收率89%;并对水解反应的副产物盐酸羟胺与乙醛反应生成乙醛肟后进行了回收,回收率90.5%,实现了乙醛肟的大部分再生。     

氮-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐合成工艺研究

以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为原料,采用亚硝化和金属还原两步法与氯胺法制备氮-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐,利用正交实验研究了工艺条件对产品收率的影响。实验说明,亚硝化和金属还原两步法适合工业化,亚硝化温度85℃,溶液pH值1.5,还原温度30℃,N-亚硝基-氮杂双环[3.3.0]辛烷被锌粉还原,氮-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的总收率大于90%。     

2,3-吡啶二甲酸的合成

采用喹啉为原料,以高锰酸钾为氧化剂,以水为溶剂,经过氧化、浓缩、浓盐酸酸化、抽滤、干燥,合成了2,3-吡啶二甲酸,产率43.7%。     

间甲基苯甲脒盐酸盐的合成研究

间甲基苯甲脒盐酸盐是农药和医药研究领域一个十分重要的原材料和中间体。间甲基苯甲脒盐酸盐的两步合成法是先以盐酸羟胺制备间甲基苯甲脒肟再通过加氢还原即可得到。在制备间甲基苯脒肟时，单因素考察了常规热反应、微波合成法、超声波合成法对间甲基苯脒肟产率的影响。并探索了一锅法合成间甲基苯甲脒盐酸盐的可行性。所得化合物由沸点、氢谱、质谱确认。实验结果表明：三种方式合成间甲基苯甲脒肟，其产率从大到小依次为：微波合成法>超声波合成法>常规热反应。本实验采用两步法合成间甲基苯甲脒盐酸盐的总产率为58.05%，采用一锅法合成间甲基苯甲脒盐酸盐的产率为78.19%。两步法和一锅法均可用于合成间甲基苯甲脒盐酸盐。     

盐酸克林霉素合成工艺改进

分析研究了用固体光气为氯化剂提高盐酸克林霉素的收率和质量的问题;介绍了以盐酸林可霉素为原料,用固体光气作为氯化试剂,通过化学反应合成为盐酸克林霉素的工艺,提高了产品的纯度、收率和质量,降低了成本,特别是将盐酸克林霉素的质量收率提高到92%～93%（盐酸克林霉素千克数/林可霉素千克数）,技术指标符合中国药典（2010版）的要求。     

2-(3,4-二氯苯基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮的合成及表征

本文以3,4-二氯苯胺为原科合成了3,4-二氯苯肼盐酸盐,再与乙酰乙酸乙酯环化,合成2-(3,4-二氯苯基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮.用红外光谱、熔点仪、高效液相色谱和核磁共振对产品进行了表征和检测.考察了盐酸用量、还原剂、反应温度、溶剂和后处理对转化率和纯度的影响.结果表明:选用氯化亚锡作还原剂,在低温和盐酸过量下有利于提高3,4-二氯苯肼盐酸盐的收率.选用V(乙醇)∶V(水)=6∶1为溶剂,75℃下反应4小时,以碳酸钠调节pH =7,2-(3,4-二氯苯基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮转化率为82.6％,熔点163～164℃,纯度述96％.     

N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成

以3 氯甲基吡啶盐酸盐和含氮杂环化合物四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪及咔唑为原料,通过N 烷基化反应,合成了6个N (3 吡啶基甲基)氮杂环化合物。3 氯甲基吡啶盐酸盐分别与四氢吡咯、哌啶、吗啉在二甲亚砜中于50℃下反应3h,后在室温下反应16h,得到N (3 吡啶基甲基)四氢吡咯、N (3 吡啶基甲基)哌啶及N (3 吡啶基甲基)吗啉,收率分别为87 1%、85 5%和73 1%;3 氯甲基吡啶盐酸盐与无水哌嗪以不同的投料比〔n(3 氯甲基吡啶盐酸盐)∶n(无水哌嗪)=1∶2 67和3∶1),分别在甲醇中于50℃下反应8h和10h,得到N (3 吡啶基甲基)哌嗪和N,N′ 二(3 吡啶基甲基)哌嗪,收率分别为82 4%和61 3%;3 氯甲基吡啶盐酸盐与咔唑在N,N 二甲基甲酰胺中于室温下反应12h,得到9 (3 吡啶基甲基)咔唑,收率93 7%。用1HNMR和13CNMR对产品进行了表征,证明了合成方法的可靠性。