抗NO生成的JAK3抑制剂的合成及其抗炎活性研究

为了探索抗一氧化氮(NO)生成的两面神激酶3(JAK3)抑制剂的抗炎效果,采用药效团拼接原理设计并合成5个7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。体外活性评价表明,化合物N-(3-((5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(D3)和N-(3-((5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(D4)不仅能有效地抑制NO的合成(5.13±0.48)μmol/L,D4:IC₅₀=(4.67±0.98)μmol/L),对RAW264.7细胞毒性较低(IC₅₀>60μmol/L),而且可以微弱抑制JAK3激酶活性(D3:IC₅₀=272 nmol/L,D4:IC₅₀=849 nmol/L)。其中,化合物D4对角叉菜胶诱导小鼠模型的急性抗炎能力优于D3,可作为抗NO生成的JAK3抑制剂的先导化合物继续研发。     

新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以鬼臼毒素为原料，与N-丁二酸单取代-5-溴吲唑在DMAP/DCC催化下反应得到目标化合物。采用MTT法评价其对A549细胞、A549/DDP细胞、MCF-7细胞的体外抗肿瘤活性，Autodock评价新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物与微管蛋白秋水仙碱作用位点的结合能力。结果表明新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物对MCF-7细胞[IC₅₀ =（38.29±2.45）μM]、A549/DDP细胞[IC₅₀ =（82.43±2.35）μM]具有一定的抑制活性，且对A549/DDP耐药细胞具有较好的选择性，RF值小于1,对与微管蛋白秋水仙碱作用位点的ASN-101氨基酸残基与形成氢键（d=2.3?）,结合能（affinity）为-11.2 kcal/mol,能够较好的结合。     

2-烷氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

以自制2-氨基-4-甲基-5-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯、三苯基膦、芳基异氰酸酯、伯醇为原料,合成了6种新型的2-烷氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮衍生物,其结构经~1 HNMR、MS和元素分析表征,并用6种常见农作物病菌对目标化合物的抑菌活性进行了测试。结果表明,在用药浓度为5×10~(-5)g·L~(-1)时,目标化合物均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氯苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对小麦赤霉病菌的抑菌率达到75%。     

新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以鬼臼毒素为原料,与N-丁二酸单取代-5-溴吲唑在DMAP/DCC催化下反应得到目标化合物。采用MTT法评价其对A549细胞、A549/DDP细胞、MCF-7细胞的体外抗肿瘤活性,Autodock评价新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物与微管蛋白秋水仙碱作用位点的结合能力。结果表明新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物对MCF-7细胞[IC₅₀ =（38.29±2.45）μM]、A549/DDP细胞[IC₅₀ =（82.43±2.35）μM]具有一定的抑制活性,且对A549/DDP耐药细胞具有较好的选择性,RF值小于1,对与微管蛋白秋水仙碱作用位点的ASN-101氨基酸残基与形成氢键（d=2.3?）,结合能（affinity）为-11.2 kcal/mol,能够较好的结合。     

2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其抑菌活性研究

通过Gewald反应合成噻吩衍生物,再由噻吩衍生物、对氟苯基异氰酸酯分别与甲醇、乙醇、正丙醇经串联aza-Wittig反应合成了3个新型的2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮,经1 HNMR、MS和元素分析表征了其结构,并初步测定了合成化合物的抑菌活性。结果表明,在用药浓度为5×10-5g·L-1时,3种化合物对常见农作物菌种均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对水稻纹枯菌的抑制率达90%。     

西地那非4-哌嗪位丁酸修饰衍生物的合成

从原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮开始,合成了西地那非4-哌嗪位丁酸修饰衍生物5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟羧基丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,核磁、质谱、红外验证了其分子结构,高效液相检测纯度97.78%,总收率74.0%。     

咪唑斯汀的合成新工艺

4-氟苄基氯与2-氯-1H-苯并咪唑反应所得2-氯-1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑,与4-氯哌啶反应后用甲胺氨解,得1-(4-氟苄基)-2-(4-甲胺基)哌啶基-1H-苯并咪唑,最后与2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮缩合,得H1受体拮抗剂咪唑斯汀,总收率为32%。     

咪唑斯汀的生产工艺改进

首先以4-氟苄基氯和2-氯-1H-苯并咪唑为起始原料合成1-[（4-氟苯基）甲基]-2-氯-1H-苯并咪唑中间体;所得中间体进一步与甲胺哌啶反应得1-[1-（4-氟苄基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-甲基-4-哌啶胺;最后,第二步产物进一步与2-甲硫基-4-嘧啶酮反应制得（2-[[1-[1-（4-氟苄基）-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]甲胺基]-4（1H）-嘧啶酮）（咪唑斯汀）,总生产收率达54%。     

脂肪胺基吲哚-2,3-二腈类DNA嵌入剂合成及抗肿瘤活性

以研究含有吲哚-二腈结构的良好抗肿瘤效果的DNA嵌入剂为目标,采用苯胺为原料经过肟化、取代、缩合反应合成了6个新结构脂肪胺基吲哚-2,3-二腈类DNA嵌入剂。目标化合物经过¹HNMR,¹³CNMR和HRMS确认结构。通过紫外-可见吸收光谱、荧光光谱、圆二色光谱、黏度测试评价了化合物与小牛胸腺DNA的相互作用。由结果可知,所有目标化合物对DNA均有明显的嵌入作用,其中化合物Ⅳc和Ⅳf的嵌入能力最好。体外抗肿瘤活性测试表明目标化合物对小鼠乳腺癌细胞4T1、小鼠结肠癌细胞CT26、小鼠黑色素瘤细胞B16F10均有明显的抑制活性,其半数抑制浓度(IC₅₀)最低可达到8.23μmol/L。对比阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC₅₀=0.04μmol/L),化合物Ⅳc、Ⅳf对小鼠免疫细胞RAW264.7没有毒性(IC₅₀>100μmol/L),表现出更高的生物安全性。     

含亚胺结构片段的喹唑啉酮衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

设计并合成了一系列含亚胺结构片段的新型喹唑啉酮衍生物,最终的15个化合物结构经¹HNMR、¹³CNMR和HR-MS确证,并评价了它们对野生型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR^wt)和两种人癌细胞株(A549、HepG2)的体外抗肿瘤活性。结果表明,部分化合物具有良好的活性,特别是化合物(E)-2-((4-((3,4-二氟亚苄基)氨基)苯氧基)甲基)-3-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮对EGFR^wt激酶的IC₅₀达到0.037μmol/L,对A549和HepG2两种肿瘤细胞的IC₅₀值优于吉非替尼。     

Btk/JAK3双靶点共价抑制剂的设计、合成及其活性研究

布鲁顿式酪氨酸激酶(Btk)和两面神激酶3(JAK3)均是自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的潜力靶标.以4-氯吡咯并嘧啶为原料,经7步反应合成了一系列7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物,其结构经1HNMR、13CNMR和MS(ESI)分析证实.体外依次考察了所得化合物分别对Btk和JAK3激酶的活性、以及对部...     

6‐Aryl and Heterocycle Quinazoline Derivatives as Potent EGFR Inhibitors with Improved Activity toward Gefitinib‐Sensitive and ‐Resistant Tumor Cell Lines

A group of novel anilinoquinazoline derivatives with variable aryl and heterocyclic substituents at position 6 were synthesized and tested for their EGFR‐inhibitory activity. Aryl and heterocyclic rings were attached to the quinazoline scaffold through different linkages such as imine, amide, and thiourea. Most of the aryl and heterocyclic derivatives showed potent inhibition of wild‐type EGFR with IC₅₀ values in the low nanomolar range. Among these, thiourea derivatives 6 a , 6 b and compound 10 b also retained significant activity toward the gefitinib‐insensitive EGFR^T790M/L858R mutant, displaying up to 24‐fold greater potency than gefitinib. In addition, cell growth inhibitory activity was tested against cancer cell lines with wild‐type (KB cells) and mutant EGFR (H1975 cells). Several compounds including 6 a were found to be more potent than the reference compound gefitinib toward both cell lines, as was the case for compound 10 b against H1975 cells. Therefore, compounds 6 a and 10 b in particular may serve as new leads for the development of inhibitors effective against wild‐type EGFR as well as gefitinib‐resistant mutants.     

木醋液体外抗氧化活性评价

对比了白桦、杂木、木屑以及蒸馏木屑4种木醋液的还原能力,二苯基苦基肼自由基(DPPH·)的清除能力和羟基自由基(·OH)的清除能力。结果表明,4种木醋液有较强的还原能力,其中还原能力最强的是木屑木醋液,半数有效浓度(EC₅₀)为(1.73±0.06)g/L;4种木醋液可有效清除DPPH·,木屑木醋液清除效果最佳,半数抑制浓度(IC₅₀)为(0.20±0.01)g/L;4种木醋液的·OH清除能力相对较弱,除木屑木醋液IC₅₀为(9.69±0.20)g/L外,其他3种木醋液清除率均未达到50%。     

Rational Computational Design of Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Combat Drug-Resistant Non-Small Cell Lung Cancer

Although the inhibitors of singly mutated epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase are effective for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), their clinical efficacy has been limited due to the emergence of various double and triple EGFR mutants with drug resistance. It has thus become urgent to identify potent and selective inhibitors of triple mutant EGFRs resistant to first-, second-, and third-generation EGFR inhibitors. Herein, we report the discovery of potent and highly selective inhibitors of EGFR exon 19 p.E746_A750del/EGFR exon 20 p.T790M/EGFR exon 20 p.C797S (d746-750/T790M/C797S) mutant, which were derived via two-track virtual screening and de novo design. This two-track approach was performed so as to maximize and minimize the inhibitory activity against the triple mutant and the wild type, respectively. Extensive chemical modifications of the initial hit compounds led to the identification of several low-nanomolar inhibitors of the d746-750/T790M/C797S mutant. Among them, two compounds exhibited more than 10⁴-fold selectivity in the inhibition of EGFR^{d746-750/T790M/C797S} over the wild type. The formations of a hydrogen bond with the mutated residue Ser797 and the van der Waals contact with the mutated residue Met790 were found to be a common feature in the interactions between EGFR^{d746-750/T790M/C797S} and the fourth-generation inhibitors. Such an exceptionally high selectivity could also be attributed to the formation of the hydrophobic contact with a Gly loop residue or the hydrogen bond with Asp855 in the activation loop. The discovery of the potent and selective EGFR^{d746-750/T790M/C797S} inhibitors were actually made possible by virtue of the modified protein–ligand binding free energy function involving a new hydration free energy term with enhanced accuracy. The fourth-generation EGFR inhibitors found in this work are anticipated to serve as a new starting point for the discovery of anti-NSCLC medicines to overcome the problematic drug resistance.     

化香果提取物体外抑菌活性研究

研究了化香果提取物对水产常见9种致病菌嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）、温和气单胞菌（Aeromonas sobria）、豚鼠气单胞菌（Aeromonas caviae）、维氏气单胞菌（Aeromonas veronii）、迟钝爱德华菌（Edwardsiella tarda）、副溶血弧菌（Vibrio parahaemolyticus）、鼠疫耶尔森氏菌（Yersinia pestis）、大肠杆菌（Escherichia coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的抑菌活性。研究结果表明：化香果提取物对9种细菌均具有抑制作用,最小抑菌浓度为4.50 g/L。对每种细菌而言,抑菌效果随化香果提取物质量浓度的增加而增强,其中对大肠杆菌的抑制能力最强,IC₅₀值为0.035 g/L;金黄色葡萄球菌次之,IC₅₀值为0.053 g/L。对雌雄小鼠急性经口毒性试验结果表明化香果提取物对小鼠的急性经口半数致死量（LD₅₀值）分别为5 010和7 940 mg/kg体质量,表明化香果提取物属于实际无毒级。     

新型砜基喹喔啉衍生物的合成和体外抗肿瘤活性研究

合成了新型的砜基喹喔啉衍生物并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价.采用Kinase-Glo Lumi-nescent Assay,Lance Ultra Assay,SRB法测试砜基喹喔啉类衍生物的体外抗肿瘤活性.9个砜基喹喔啉衍生物经NMR,MS表征;砜基喹喔啉衍生物对PI3Ka、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)均无明...     

桑叶乙醇提取物的体外抗氧化与抑菌活性

采用索氏提取法对干桑叶进行提取,得到乙醇提取物,并对提取物的组分以及体外抗氧化活性和抑菌活性进行了测定。研究结果表明：桑叶乙醇提取物中含有多种有机物,主要包括酯类(82.85%)、烷烃类(6.31%)、芳烃类(1.62%)和醇类(0.21%)。桑叶乙醇提取物总还原力与浓度有显著的线性关系;对DPPH自由基和OH自由基都有良好的清除能力,半数抑制浓度(IC₅₀)分别为73.07和104.52 mg/L。桑叶乙醇提取物对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均具有一定的抑制作用,抑制效果为枯草芽孢杆菌＞金黄色葡萄球菌＞大肠杆菌,IC₅₀分别为4.824、6.806和14.382 g/L。桑叶乙醇提取物的抗氧化活性和抑菌活性随样品浓度的增大而增大。     

葡萄籽多酚类物质的盐析萃取

采用乙醇/（NH₄）₂SO₄两相盐析体系,从酿酒副产物葡萄籽中提取多酚、类黄酮和原花青素。实验结果表明,在室温下用组成（质量分数）为30%乙醇/18%（NH₄）₂SO₄的体系提取葡萄籽中多酚、类黄酮以及原花青素,得率分别为64.54、42.45、23.16 mg·g^-1;它们富集于上相乙醇相,萃取回收率分别为97.31%、98.19%、97.92%。室温条件下用2,2-二苯基-1-苦基肼（DPPH）法与2,2'-连氮基-双-（3-乙基苯并二氢噻唑啉-6-磺酸）（ABTS）法测定两相盐析萃取物抗氧化、清除自由基能力,IC₅₀分别为61.85、71.76 mg·L^-1,比传统的热回流提取物具有更强的抗氧化活性。